EML4-ALK bij longkanker en de rol van Crizotinib
Als uw arts u heeft verteld dat u een ALK-herrangschikking of ALK-positieve longkanker heeft, voelt u zich mogelijk in een land dat een vreemde taal spreekt zonder tolk. Wat is ALK precies, hoe gebruikelijk is de ALK-omlegging en hoe worden mensen met ALK-positieve longkanker behandeld?
Definitie van een ALK-mutatie
Een ALK-omlegging is een afwijking in een gen dat kan voorkomen in kankercellen zoals longkankercellen.
Als een snel overzicht zijn genen de delen van chromosomen in ons DNA die coderen voor dingen zoals onze oogkleur en haarkleur. Ze zijn ook de blauwdruk die codeert voor eiwitten die de processen uitvoeren die ervoor zorgen dat ons lichaam soepel blijft werken - of ervoor zorgen dat cellen zich delen en groeien.
Kankercellen zijn cellen die verschillende genmutaties hebben ondergaan - veranderingen in genen - in het proces van kankercellen worden. Net als mensen is elke vorm van kanker verschillend en heeft deze verschillende mutaties en genetische veranderingen. Deze gemuteerde genen coderen op hun beurt voor eiwitten die abnormaal zijn en abnormale functies uitvoeren, zoals het stimuleren van de groei van een kanker.
Ontdekt in 2007, is een ALK-mutatie een mutatie in een gen genaamd ALK (anaplastische lymfoomkinase). Om nauwkeuriger te zijn, deze mutatie is eigenlijk een genherschikking - een fusie van twee genen die bekend staan als ALK en EML4 (echinoderm microtubule-geassocieerd eiwit zoals 4.) Dit abnormale gen (een fusiegen) codeert op zijn beurt voor een abnormaal eiwit dat tyrosinekinase wordt genoemd (er zijn veel typen tyrosinekinasen.)
Tyrosinekinasen zijn enzymen (eiwitten) die fungeren als chemische boodschappers, die signalen naar het celcentrum voor de groei sturen die die cel vertellen om te delen en te vermenigvuldigen. Simplistisch, "drijft" tyrosinekinase of dicteert de groei van een kanker (mutaties zoals het EML4-ALK fusie-gen staan bekend als "driver-mutaties.")
Het opwindende deel van deze ontdekking is dat nu sommige kankers kunnen worden behandeld met tyrosinekinaseremmers, geneesmiddelen die tyrosinekinase (in dit geval het fusie-eiwit EML4-ALK) blokkeren en de groei van de kanker remmen door de signalen te blokkeren die de cel vertellen verdelen. Door de "on-off" -schakelaar van de kanker in wezen te beheersen, hebben deze medicijnen het leven verbeterd van sommige mensen met kanker die ALK-mutaties hebben.
Sommige mensen zijn bekend met een andere mutatie die bij sommige mensen met niet-kleincellige longkanker wordt gevonden, een EGFR-mutatie genoemd . Deze mutatie resulteert ook in de vorming van abnormale tyrosinekinase-eiwitten en de EGFR-tyrosinekinaseremmer Tarceva (erlotinib) heeft de levensduur van veel mensen met longkanker verlengd, die een tumorpositief hebben voor deze mutatie.
De volgende artikelen gaan verder in op de rol van mutaties in kankercellen:
Wat is ALK-positieve longkanker?
ALK-positieve longkanker verwijst naar mensen met een longkanker die positief test op een ALK-mutatie (het EML4-ALK-fusiegen.) Deze mutatie is aanwezig bij drie tot vijf procent van de mensen met niet-kleincellige longkanker . Dat lijkt op het eerste gezicht misschien een klein aantal, maar gezien het grote aantal mensen met longkanker dat elk jaar in de VS wordt gediagnosticeerd (naar schatting meer dan 200.000 in 2017), is dat aantal eigenlijk behoorlijk groot.
Zijn ALK-herschikkingen alleen zichtbaar bij longkanker?
Dit EML4-ALK-fusiegen wordt ook gevonden bij sommige mensen met neuroblastoom en anaplastisch grootcellig lymfoom .
Verduidelijkende mutaties bij mensen met kanker
Een verwarrend en belangrijk punt om op te merken is dat het EML4-ALK fusiegen geen erfelijke mutatie is zoals de BRCA1- en BRCA2-mutaties bij sommige mensen met borstkanker (en sommige andere kankers.) Mensen met een longkanker positief voor de EML4 -ALK-fusie-gen werd niet geboren met cellen die deze mutatie hadden en die geen neiging erven om deze mutatie van hun ouders te hebben. In plaats daarvan is dit een verworven mutatie die zich in sommige kankercellen ontwikkelt als onderdeel van de ontwikkeling van kanker.
Diagnose
Een ALK-mutatie wordt gediagnosticeerd door moleculaire profilering van een monster van de tumor. Het is belangrijk om bij deze tests een adequate toevoer van weefsel uit een longbiopsie of longkankeroperatie te verkrijgen. Onderzoekers kijken ook naar manieren om te bepalen of een ALK-mutatie aanwezig is voordat genetische tests worden uitgevoerd, of kunnen substitueren voor genetische testen. Een paar dingen die wijzen op een ALK-mutatie kunnen aanwezig zijn:
- Bloedonderzoek - Een test genaamd CEA (carcino-embryonaal antigeen) is meestal negatief bij mensen met ALK-mutaties.
- Radiologie - In één onderzoek leken tumoren positief voor ALK solide en hadden ze niet zoiets als het uiterlijk van gemalen glas. Daarentegen had 50 procent van degenen zonder de mutatie radiologische onderzoeken met een uiterlijk van het grondglas.
Op dit moment blijft moleculaire profilering (genetische testen) echter de beste test en vormt het de standaardbehandeling.
Wie heeft waarschijnlijk een ALK-mutatie?
De soorten mutaties die aanwezig zijn in longkankers variëren afhankelijk van het type longkanker . EML4-ALK-fusiegenen zijn verreweg het meest gebruikelijk bij mensen met het type niet-kleincellige longkanker dat longadenocarcinoom wordt genoemd . Dat gezegd hebbende, is in zeldzame gevallen ALK gevonden bij mensen met plaveiselcelcarcinoom van de longen (een ander type niet-kleincellige longkanker) en kleincellige longkanker .
Er zijn ook bepaalde mensen die meer kans hebben om het ALK-fusiegen te hebben. Dit omvat jongere patiënten, mensen die nog nooit (of heel weinig) gerookt hebben, vrouwen en mensen met Oost-Aziatische afkomst . In een recente studie werd gevonden dat patiënten jonger dan 40 jaar positief testten voor het EML4-ALK fusie-gen bijna 50 procent van de tijd (in tegenstelling tot 3 tot 5 procent van mensen van alle leeftijden met longkanker).
Wie moet getest worden voor een ALK-mutatie (herschikking)?
Verschillende organisaties hebben samengewerkt om richtlijnen te ontwikkelen voor wie moet worden getest op een ALK-mutatie. De consensus was dat alle patiënten met adenocarcinoom in een gevorderd stadium zouden moeten worden getest op zowel ALK- als EGFR-mutaties, ongeacht geslacht, rookgeschiedenis, andere risicofactoren en ras.
Een beperking is dat sommige tumoren gebieden hebben die lijken op verschillende soorten longkanker. Het weefsel in een deel van een biopsie kan er bijvoorbeeld uitzien als een adenocarcinoom en het weefsel in een ander deel van het biopsiemonster kan lijken op kleincellige longkanker.
Er zijn enkele uitzonderingen die artsen kunnen maken op deze richtlijnen. Testen kan bijvoorbeeld worden aanbevolen voor iemand die nog nooit heeft gerookt, ook al lijkt hun type longkanker geen adenocarcinoom te zijn. Deze richtlijnen zullen waarschijnlijk veranderen naarmate er meer over deze mutaties wordt geleerd en andere mutaties worden ontdekt en daaropvolgende behandelingen worden ontwikkeld.
Hoe wordt ALK-positieve longkanker behandeld?
Hoewel ALK-herrangschikkingen bij longkanker pas in 2007 werden ontdekt, is een behandeling (nu vier) voor mensen die deze mutatie hebben (en hebben ook uitgezaaide longkanker) al goedgekeurd door de FDA. Deze goedkeuring door de FDA - slechts 4 jaar na de ontdekking van de herschikking - is opwindend te midden van een achtergrond van behandelingen voor longkanker die de overleving in de afgelopen decennia niet significant hebben verhoogd.
Laten we beginnen met praten over de eerste goedgekeurde medicatie, en dan aanvullende medicijnen noemen die nu zijn goedgekeurd voor mensen met ALK-herrangschikkingen
Hoe werkt het ? Het medicijn - Xalkori (crizotinib) is een remmer van tyrosinekinase. In dit geval bindt Xalkori aan de tyrosinekinasereceptor op het oppervlak van longkankercellen en remt het het abnormale ALK-eiwit. Een gemakkelijkere manier om dit te begrijpen, is door de tyrosinekinasereceptor te beschouwen als een slot en het tyrosinekinase-eiwit (gemaakt door het abnormale gen) als sleutel. Mensen met een ALK-mutatie hebben een abnormale sleutel. Wanneer de sleutel wordt "ingevoegd", worden signalen naar het groeicentrum verzonden om de cellen te laten delen zonder te stoppen. Medicijnen zoals Xalkori werken door het sleutelgat te blokkeren - een beetje zoals wanneer je het sleutelgat op je voordeur met beton hebt gevuld. Omdat de sleutel (het abnormale eiwit) niet in staat is om het slot te betreden (binden met de receptor), bereikt het signaal voor de cel om te delen en te groeien nooit het controlestation en wordt de celdeling (groei van de tumor) stopgezet.
Hoe goed werkt het? Studies hebben aangetoond dat behandeling met Xalkori resulteert in een mediane progressievrije overleving van 7 tot 10 maanden. Er is ongeveer 50 tot 60% respons op het medicijn. Dit lijkt misschien niet dramatisch, vooral in vergelijking met behandelingen voor sommige andere kankers, maar het is opmerkelijk dat de mensen in deze studies al eerdere chemotherapie hadden ontvangen en faalden en de verwachte respons op verdere traditionele chemotherapie zou slechts rond de 10% zijn met een gemiddelde progressievrije overleving van ongeveer 3 maanden.
Hoewel het responspercentage bij Xalkori beter is dan bij standaardchemotherapie, hebben onderzoeken niet aangetoond dat Xalkori de algehele overleving verhoogt. Maar terwijl overleven belangrijk is, is kwaliteit van leven ook belangrijk. Het uitstellen van de progressie van kanker vermindert waarschijnlijk de symptomen gerelateerd aan de kanker, en in feite hadden patiënten die werden behandeld met Xalkori minder symptomen gerelateerd aan hun longkanker (minder kortademigheid , pijn op de borst en vermoeidheid.) Het is ook onzeker of deze studie nauwkeurig is beoordeeld overlevingspercentage sinds mensen in dit onderzoek de mogelijkheid hadden om "over te steken" en de andere behandeling te gebruiken als hun symptomen vorderden. Meer mensen stopten met chemotherapie en stapten over naar crizotinib dan andersom.
Sinds Xalkori is goedgekeurd, zijn andere medicijnen goedgekeurd voor de behandeling van ALK-positieve longkanker. Deze omvatten:
- Zykadia (ceritinib)
- Alectinib (alencensa)
Bovendien werd een nieuw medicijn voor de behandeling van ALK-positieve longkanker, Alunbrig (brigatnib), op 28 april 2017 goedgekeurd.
Op dit moment wordt gedacht dat alectinib een langere progressievrije overleving biedt dan crizotinib (25,7 maanden versus 10,4 maanden) en minder bijwerkingen heeft. Dat gezegd hebbende, is het belangrijk om met uw oncoloog te bespreken welke van deze geneesmiddelen waarschijnlijk het beste voor u zal werken.
Het is belangrijk om in gedachten te houden dat tyrosine kinase-remmers geen remedie zijn voor longkanker , maar eerder dat een tumor "in toom gehouden" wordt, omdat een medicijn voor diabetes de ziekte onder controle kan houden, maar het niet geneest. Gehoopt wordt dat in de toekomst longkanker, tenminste bepaalde typen met bepaalde mutaties, kunnen worden behandeld zoals andere chronische ziekten zoals diabetes.
Weerstand
Helaas, ondanks dat meer dan de helft van de mensen goed reageert op de behandeling, ontwikkelt de weerstand zich bijna altijd in de loop van de tijd en verliest de drug zijn effectiviteit. Voor mensen die weerstand ontwikkelen, zijn er nog steeds opties beschikbaar. Alectinib kreeg in 2013 een doorbraakaanduiding voor mensen met ALK-positieve longkanker die resistent is tegen crizotinib. In maart 2014 kreeg een andere medicatie - Zykadia (ceritinib) - een doorbraakbehandeling door de FDA. De initiële responspercentages voor Zykadia waren vergelijkbaar met die met Xalkori. Bovendien reageerden veel mensen die resistentie hadden ontwikkeld tegen Xalkori op Zykada. Nieuwe medicijnen worden in klinische onderzoeken bestudeerd voor mensen die resistentie ontwikkelen, en sommige onderzoekers hopen dat patiënten in de toekomst op een sequentiële manier kunnen worden behandeld met deze geneesmiddelen naarmate de resistentie zich ontwikkelt.
Bovendien veranderen tumoren vaak (ontwikkelen nieuwe mutaties) in de tijd. Soms werkt een medicijn dat op een andere behandelbare mutatie (zoals EGFR) is gericht, hoewel een tumor aanvankelijk niet positief was voor een EGFR-mutatie. Gehoopt wordt dat we in de nabije toekomst longkanker kunnen behandelen - tenminste dit subtype - op ongeveer dezelfde manier waarop we andere chronische ziekten behandelen.
Welke drug is het beste?
Klinische proeven worden momenteel uitgevoerd om meer te weten te komen over welke van de vier beschikbare medicijnen het beste werkt. Er is enig bewijs dat nieuwere geneesmiddelen (zowel met ALK-herrangschikkingen als met andere mutaties) in staat zijn om metastasen beter te behandelen in de hersenen. Vanwege de aanwezigheid van de bloed-hersenbarrière, een reeks strak geweven capillairen die voorkomt dat veel toxines (waaronder chemotherapie en gerichte therapieën) de hersenen binnendringen, zijn veel van de geneesmiddelen die we momenteel beschikbaar hebben om longkanker te behandelen niet effectief tegen hersenen metastasen. Voor degenen met slechts een paar hersenmetastasen, biedt stereotactische hersenstraling (SBRT) of cybermes een optie om deze te behandelen, maar idealiter zullen we in de toekomst medicijnen krijgen die deze ook beter kunnen aanpakken.
Let op Over vitamine E-supplementen
We waarschuwen mensen altijd voor het nemen van supplementen tijdens de behandeling van kanker zonder eerst met hun oncoloog te praten, en dit is belangrijk met crizotinib (en mogelijk de andere gerichte therapieën). In 2018 bleek dat een component van vitamine E, genaamd a-tocoferol, de behandeling met crizotinib aanzienlijk zou kunnen verstoren. Vitamine E (of ten minste deze component) verzwakte beide de activiteit van crizotinib en remde ook de celdood door kanker als gevolg van crizotinib. Het bleek alleen waar te zijn voor a-tocoferol, en niet voor andere vitamine E-componenten zoals y-tocoferol. Dat gezegd hebbende, bevatten veel vitamine E-supplementen en andere vitaminesupplementen die vitamine E bevatten vaak a-tocoferol als leidend ingrediënt.
Bijwerkingen van de behandeling
Zoals met zoveel behandelingen voor kanker, hebben medicijnen zoals Xalkori bijwerkingen. Gelukkig zijn veel van deze veel milder dan wat mensen ervaren tijdens traditionele chemotherapie. De meest voorkomende symptomen die mensen op Xalkori ervaren, zijn visuele problemen, diarree, misselijkheid, kortademigheid en abnormale leverfunctietests. Een zeldzame maar ernstige bijwerking die is opgemerkt, is de ontwikkeling van interstitiële longziekte die dodelijk kan zijn.
De toekomst
Het ALK-fusiegen is slechts één van de vele mutaties die aanwezig zijn in longkankercellen. Gehoopt wordt dat, aangezien deze beter worden begrepen, er nieuwe gerichte behandelingen beschikbaar zullen komen die niet alleen de weerstand tegengaan, maar zich ook richten op andere abnormaliteiten (driver-mutaties) in kankercellen. Met betrekking tot crizotinib wordt gedacht dat het geneesmiddel ook enkele mensen kan helpen die geen ALK-fusiegen hebben, maar andere abnormale tyrosinekinase-genen hebben (zoals een ROS1- herschikking ).
Laatste opmerkingen
Om medicijnen te kunnen gebruiken die op mutaties zoals ALK zijn gericht, moeten mensen met longkanker op de mutatie worden getest. Hoewel richtlijnen het testen aanbevelen voor iedereen met gevorderd adenocarcinoom en het gebruik van deze technologie toeneemt, zijn er nog steeds veel mensen die de test nooit aangeboden krijgen.
Daar zijn een paar redenen voor. Een daarvan is dat dit een zeer snel veranderend medisch gebied is en dat geen enkele arts elke nieuwe bevinding kan bijbenen. Vragen stellen. Doe een beetje onderzoek (of laat een vriend of geliefde je tumor onderzoeken). Overweeg een second opinion te krijgen bij een kankercentrum dat een groot aantal longkankerpatiënten te zien krijgt.
- Hoe een longkankercentrum te kiezen
- Eerste stappen wanneer u pas geleden bent gediagnosticeerd met longkanker
- Hoe te pleiten voor jezelf met kanker
Een andere zorg is de kosten. De nieuwere medicijnen die zich richten op afwijkingen in kankercellen hebben vaak een hoog prijskaartje. Maar er zijn opties beschikbaar. Voor degenen die geen verzekering hebben, zijn er zowel overheids- als privéprogramma's die kunnen helpen. Voor mensen met een verzekering kunnen copay-assistentieprogramma's helpen de kosten te dekken. In sommige gevallen kan de fabrikant van het medicijn tegen lagere kosten medicijnen kunnen leveren. En belangrijker, als deelnemer aan een klinische proef , worden medicijnen, evenals kantoorbezoeken, vaak gratis aangeboden.
Tot slot, het maakt niet uit hoeveel u van uw medisch team leert, er is niets dat hoort van mensen die er daadwerkelijk zijn geweest en de behandelingen hebben ontvangen die u waarschijnlijk zult krijgen. Bekijk steungroepen voor mensen met longkanker en vraag of iemand anders een ALK-mutatie heeft. Sommige organisaties, zoals Lungevity, hebben een bijpassende service (de Lungevity LifeLine) waarin ze u zelfs kunnen vergelijken met iemand met longkanker die een vergelijkbaar type en stadium van de tumor heeft.
> Bronnen:
> Amerikaanse vereniging voor kankeronderzoek. Nieuwe bevindingen Open Doors voor Rational Lung Cancer Treatment Strategies. 09/18/14 .. http://blog.aacr.org/findings-open-doors-rational- lung-cancer-treatment-strategies/
> Bang, Y. Behandeling van ALK-positieve niet-kleincellige longkanker. Archieven van pathologie en laboratoriumgeneeskunde . 2012. 136 (10): 1201-4.
> Calio, A. et al. ALK / EML4 Fusion Gene is te vinden in Pure Squamous Carcinoma of the Lung. Journal of Thoracic Oncology . 2014, 9 (5): 729-32.
> Doebele, R. et al. Mechanismen van resistentie tegen crizotinib bij patiënten met een ALK-gen herschikten niet-kleincellige longkanker. Klinisch kankeronderzoek . 2012. 18 (5): 1472-82.
> Dacic, S. Moleculair genetische tests voor longadenocarcinomen: een praktische benadering van klinisch relevante mutaties en translocaties. Journal of Clinical Pathology . 2013 Jun 25. (Epub ahead of print).
> Forde, P. en C. Rudin. Crizotinib bij de behandeling van niet-kleincellige longkanker. Deskundige mening in farmacotherapie . 2012. 13 (8): 1195-201.
> Garber, K. ALK, Lung Cancer en Personalized Therapy: Portent of the Future? . Journal of the National Cancer Institute . 2010. 102 (10): 672-675.
> Katayama, R. et al. Mechanismen van verworven crizotinib-resistentie bij ALK-herschikte longkanker. Wetenschap Translationele geneeskunde . 2012. 4 (12): 120ra17.
> Katayama, R. et al. Twee nieuwe ALK-mutaties bemiddelen verworven resistentie tegen de ALK-remmer van de volgende generatie Alectinib. Klinisch kankeronderzoek . Pubished OnlineFirst 16 september 2014.
> Kim, S. et al. Heterogeniteit van genetische veranderingen geassocieerd met verworven crizotinib-resistentie in ALK-herschikte longkanker. Journal of Thoracic Oncology . 2013. 8 (4): 415-22.
> Lindeman, N. et al. Moleculaire testrichtlijn voor selectie van longkankerpatiënten voor EGFR- en ALK-tyrosinekinaseremmers: richtlijn van het College of American Pathologists, International Association for the Study of Lung Cancer en Association of Molecular Pathology. Journal of Molecular Diagnostics . 2013. 15 (4): 415-53.
> Nagashima, O. et al. Hoge prevalentie van genafwijkingen bij jonge patiënten met longkanker. Journal of Thoracic Disease . 2013. 5 (1): 27-30.
> Ou, S. et al. Crizotinib voor de behandeling van ALK-gerangschikte niet-kleincellige longkanker: een succesverhaal om het tweede decennium van moleculair gerichte therapie in de oncologie in te luiden. Oncoloog . 2012. 17 (11): 1351-75.
> Pluzanski, A., Piorek, A., en M. Krzakowski. Crizitinib bij de behandeling van niet-kleincellig longcarcinoom. Hedendaagse oncologie (Pozn) . 2012. 16 (6): 480-484.
> Ren, S. et al. Analyse van driver-mutaties bij Aziatische niet-rokers Aziatische patiënten met pulmonaal adenocarcinoom. Cel biochemie en biofysiologie . 2012. 64 (2): 155-60.
> Shaw, A. et al. Crizotinib versus chemotherapie bij gevorderde ALK-positieve longkanker. The New England Journal of Medicine . 2013. 368: 2385-2394.
> Sundem G. University of Colorado Cancer Center. ALK-positieve longkanker ontwikkelt crizotinib-resistentie - wat nu? 06/04/12. http://www.coloradocancerblogs.org/alk-positive-lung-cancer-develops-crizotinib-resistance-now-what/
> Uchihara, Y., Kidokoro, T., Tago, K. et al. Een belangrijk onderdeel van vitamine E, a-tocoferol remt de antitumoractiviteit van crizotinib tegen cellen getransformeerd door EML4-ALK. European Journal of Pharmacology . 2018 11 februari. (Epub vooraan oplage).