Inzicht in ROS1-gen-herschikking bij niet-kleincellige longkanker
Een ROS1-herschikking is een afwijking in een chromosoom die kan optreden in kankercellen zoals longkankercellen. Chromosomen - en de genen die onze chromosomen vormen - dragen de code voor dingen zoals de kleur van onze ogen. Ze coderen ook (fungeren als een blauwdruk) voor eiwitten die de groei en verdeling van cellen reguleren. Wanneer een van deze genen of chromosomen beschadigd, gemuteerd of opnieuw gerangschikt is, coderen ze voor een abnormaal eiwit, dat vervolgens afwijkende functies kan uitvoeren, zoals het stimuleren van de groei van een kanker.
Een manier om aan een gen te denken is door een reeks letters voor te stellen die woorden beschrijven. Wanneer deze letters worden verward, komen de woorden verkeerd uit. Als genen op een chromosoom worden herschikt in verschillende patronen, komen de woorden ook verkeerd. Als u de zinsnede 'gen-translocatie' hoort, betekent dit gewoon dat de letters van het ROS1-gen abnormaal gehecht zijn aan een ander gen, wat wederom resulteert in een verwarring in wat de letters 'betovering' betekenen.
ROS1 gen-herschikking
Niet alle genmutaties en herschikkingen zijn gelijk. Sommige code voor eiwitten die fungeren als stuurprogramma's. Het ROS1-gen codeert voor een eiwit dat als een driver fungeert en dat de show kan runnen als het gaat om celgroei en -deling. Wanneer het gen opnieuw wordt gerangschikt, kan het abnormale eiwit dus abnormale groei en verdeling van de cel veroorzaken.
Dit eiwit is een van een aantal eiwitten (enzymen) die bekend staan als tyrosinekinasen. Deze eiwitten sturen signalen naar het groeicentrum van een cel, zodat het weet wanneer het moet delen en vermenigvuldigen.
ROS1-herrangschikkingen zijn tot nu toe alleen gevonden bij mensen met niet-kleincellige longkanker en, van dit type, alleen mensen met longadenocarcinoom . Het is niet gevonden bij mensen die mutaties hebben in EGFR- of KRAS- of ALK-herrangschikkingen.
Vergeleken met andere vormen van longkanker, bleek uit een studie van 2015 dat:
- De mediane leeftijd van mensen met ROS1-herrangschikkingen was 50,5. (De mediane leeftijd voor longkanker , in het algemeen, is 72.)
- Het kwam iets vaker voor bij vrouwen omdat 64,5 procent vrouw was. (Longkanker bij mannen komt iets vaker voor dan bij vrouwen.)
- Een groter percentage - 67,7 procent - waren nooit-rokers. (Longkanker komt zeker voor bij niet-rokers, met ten minste 20 procent van de longkanker bij vrouwen die in niet-rokers zijn.)
- Van de mensen met longadenocarcinoom had 3,1 procent een ROS1-herrangschikking.
Vraagt u zich af of een tyrosinekinaseremmer die werkt voor een andere genherschikking - longkanker met een ALK-herrangschikking of ALK-positieve longkanker - zou werken om de effecten van het abnormale eiwit dat door een opnieuw ingedeeld ROS1-gen wordt geproduceerd, te blokkeren? Welnu, onderzoekers hebben een medicijn geprobeerd dat met succes is gebruikt voor mensen met ALK-positieve longkanker. Verrassend genoeg werkte het nog sterker voor ROS1-positieve longkanker.
Diagnostisch testen
Er zijn een paar manieren waarop mensen met longkanker kunnen worden getest om te zien of ze een ROS1-omlegging hebben. De test wordt uitgevoerd op een weefselmonster van een longbiopsie of longkankerchirurgie. Het is te hopen dat in de toekomst testen beschikbaar zal zijn via een vloeibare biopsie-een test gedaan op bloed die kan worden verkregen met een eenvoudige bloedafname.
Testmethoden omvatten immunohistochemie en fluorescentie in situ hybridisatie (FISH). Er zijn nog steeds onderzoeken gaande om de beste testmethoden te bepalen.
Omdat mensen met ROS1-herrangschikkingen geen KRAS- en EGFR-mutaties of ALK-herrangschikkingen hebben (althans niet bij het tot nu toe uitgevoerde testen), wordt het testen meestal gedaan voor mensen die negatief zijn voor deze mutaties en herschikkingen. U kunt dit horen als "drievoudig-negatieve" niet-kleincellige longkanker, niet te verwarren met drievoudige negatieve borstkanker die totaal anders is. In één onderzoek werd gevonden dat van de patiënten die negatief testten op KRAS en EGFR, 25 procent positief was voor een ALK- of ROS1-fusiegen.
Men denkt dat iedereen met niet-kleincellige longkanker, vooral longadenocarcinoom, genetisch getest moet worden (moleculaire profilering) op hun longtumoren. Testen is vooral belangrijk voor jonge volwassenen met longkanker , die een hoge incidentie hebben van behandelbare mutaties en die goed kunnen reageren op een van de geneesmiddelen in de categorie tyrosinekinaseremmers. Daarnaast is het erg belangrijk dat niet-rokers testen hebben gedaan, aangezien er bij niet-rokers een hoge incidentie is van mutaties en herschikkingen.
ROS1 Positieve longkanker
ROS1-positieve longkanker is een longtumor die positief test voor een ROS1-genherschikking, een van de bekende 'driver-mutaties' die wordt aangetroffen bij longkanker. ROS1-positieve longkanker is goed voor slechts één procent tot twee procent van de longkankers. Maar gelet op hoe vaak longkanker is, vertegenwoordigt het nog steeds veel mensen met deze ziekte.
ROS1-herrangschikkingen werden voor het eerst gevonden in glioblastoma multiforme, een type hersenkanker, en zijn ook gevonden in sommige andere kankers, waaronder ovariumkanker, colorectaal carcinoom, maagkanker en cholangiocarcinoom.
Het is belangrijk om te benadrukken dat het type genherschikking waar we het over hebben een verworven genetische verandering is. In tegenstelling tot sommige genetische mutaties en herschikkingen waarmee mensen worden geboren, waarvan sommige mensen kunnen predisponeren voor kanker, is de ROS1-genherschikking niet aanwezig vanaf de geboorte. U hoeft zich geen zorgen te maken dat uw kinderen de herschikking zullen erven.
Behandeling
- Chirurgie - Voor mensen met stadium I tot stadium IIIA kan een longkankeroperatie een optie zijn. Niet alle tumoren van deze stadia zijn operabel, maar als ze dat wel zijn, kan een operatie de mogelijkheid bieden tot genezing.
- Chemotherapie - Naast gerichte therapie zijn sommige chemotherapeutica ook effectief bij ROS1-positieve tumoren. ROS1-positieve longkanker lijkt bijzonder gevoelig te zijn voor het chemotherapie-medicijn Alimta (pemetrexed), waarbij meer dan 50 procent van de mensen in één onderzoek op het medicijn reageerde.
- Gerichte therapieën - Xalkori (crizotinib) is een tyrosinekinaseremmer die oorspronkelijk werd goedgekeurd voor ALK-positieve longkanker. Het is aanbevolen de eerste lijn te gebruiken, dat wil zeggen vóór alle andere behandelingen (hoewel andere behandelingen tegelijkertijd kunnen worden gebruikt) en voor iedereen die eerdere behandelingen voor de ziekte heeft gehad. Dit medicijn werd in 2013 goedgekeurd voor ALK-positieve longkanker en creëerde later opwinding toen fase I klinische onderzoeken met mensen met ROS1-longkanker nog beter op het medicijn reageerden. In deze klinische onderzoeken was het aantal mensen dat op het medicijn reageerde tussen de 70 en 80 procent. Het medicijn kreeg een doorbraaktherapie-aanduiding voor de behandeling van ROS1-positieve longkanker in april 2015. Loratinib indien goedgekeurd voor degenen van wie de kanker is gevorderd op Xalkori. Ignyta (entretinib) werkt niet bij degenen voor wie Xalkori gefaald heeft, maar kan nuttig zijn voor mensen met hersenmetastasen.
- Klinische proeven - Andere medicijnen, met name gerichte therapieën, worden bestudeerd in klinische onderzoeken voor mensen met ROS1-positieve longkanker. Sommige hiervan omvatten Zykadia (ceritinib), een ander geneesmiddel vergelijkbaar met crizotinib dat is goedgekeurd voor ALK-positieve longkanker. Andere medicijnen die worden bestudeerd voor longkankers die positief zijn voor een ROS1-herschikking omvatten Cometriq (cabozantinib) en andere. Als u meer wilt weten over klinische onderzoeken voor longkanker, kunt u contact opnemen met de gratis service voor klinisch onderzoek die beschikbaar is voor alle longkankerpatiënten.
Hersmetastasen
ROS1-positieve longkankers worden te algemeen verspreid naar de hersenen. Naar schatting zal 25 tot 40 procent van de mensen met niet-kleincellige longkanker in de eerste twee jaar van de behandeling hersenmetastasen ontwikkelen.
Helaas werkt Xalkori (crizotinib) niet erg goed voor hersenmetastasen bij mensen met ROS1-positieve longkanker. Dit medicijn komt, net als veel, niet goed door de bloed-hersenbarrière . De bloed-hersenbarrière is een controlesysteem van gespecialiseerde membranen die voorkomen dat toxines (evenals chemotherapeutica) de gevoelige omgeving van de hersenen binnendringen.
Radiotherapie voor metastasen van de hersenen bij mensen met longkanker kan redelijk goed werken. En er is vastgesteld dat mensen met ROS1-herrangschikkingen tumoren hebben die mogelijk bijzonder gevoelig zijn voor deze behandelingen. Straling kan op een paar verschillende manieren worden gegeven:
- Stereotactische radiotherapie -In deze aanpak, die u wellicht 'cyberknife' of gammamesje hoort, wordt straling afgeleverd op gelokaliseerde plekken in de hersenen.
- Hersenradiotherapie - Met volledige hersenstralingstherapie worden de hele hersenen behandeld met straling.
De keuze tussen deze twee behandelingen is een discussiepunt. Stereotactische radiotherapie - omdat het maar een klein deel van de hersenen behandelt - heeft minder bijwerkingen. Toch kan radiotherapie van de hele hersenen de kans op terugkerende hersenmetastasen verminderen - iets dat heel vaak voorkomt bij mensen die al hersenmetastasen hebben gehad.
Het aantal "spots" speelt ook een rol in deze beslissing. Mensen met een paar tot drie of vier metastasen worden gemakkelijker behandeld met de stereotactische methode dan mensen met meerdere metastasen.
Geneesmiddel resistentie
De meeste mensen worden uiteindelijk resistent tegen Xalkori (crizotinib) door nieuwe verworven mutaties. Een nieuw medicijn in deze categorie, Cometriq (cabozantinib), lijkt veelbelovend in de eerste studies. Het lijkt in staat om de weerstand van deze secundaire mutaties in vroege studies te overwinnen.
Voorzichtig met betrekking tot vitamine E en crizotinib
Studies in 2017 en 2018 suggereren dat een component van vitamine E, genaamd a-tocoferol, de effectiviteit van crizotinib sterk kan verminderen. Aangezien de meeste vitamine E-supplementen, evenals vitamines die vitamine E bevatten, gedeeltelijk of grotendeels a-tocoferol zijn, moeten deze supplementen worden vermeden, tenzij specifiek voorgeschreven door uw oncoloog.
Prognose
ROS1-positieve longkankers zijn meestal agressief en groeien vrij snel en verspreiden zich, maar reageren ook op een bijna ongekende manier op gerichte therapie. Omdat de behandeling pas onlangs is goedgekeurd, is het moeilijk om te weten wat de levensverwachting van een persoon gemiddeld zal zijn. Maar de reacties tot nu toe zijn bemoedigend.
In één studie was de mediane hoeveelheid tijd die Xalkori werkte (de tijd waarna het voor de helft van de mensen was gestopt maar voor de andere helft bleef werken) 17 maanden; de meerderheid van de behandelde mensen reageerde op het medicijn.
Het is te hopen dat wanneer mensen resistent worden tegen dit medicijn dat anderen beschikbaar zullen zijn, goedgekeurd of in klinische trials die dan het medicijn kunnen vervangen dat niet meer werkt. Zoals opgemerkt, zijn er tekenen dat dit het geval kan zijn.
In de nabije toekomst zal, hopelijk, longkanker met deze mutaties en herschikkingen meer worden behandeld als een chronische ziekte, zoals hoe we diabetes behandelen. Zelfs als de kanker nog niet te genezen is, zal het hopelijk controleerbaar zijn.
Ondersteuning en community
Een geweldige groep mensen met ROS1-positieve longkanker is bij elkaar gekomen. De ROS1Ders hebben verbinding gemaakt om onderzoek naar behandelingen voor ROS1-positieve tumoren te versnellen. Omdat dit een relatief ongebruikelijk moleculair profiel van een tumor is, zijn veel oncologen in de gemeenschap niet bekend met de nieuwste beschikbare onderzoeken en klinische studies. Op hun site hebben ze links naar de beste clinici en onderzoekers die ROS1-positieve longkanker bestuderen in het geval dat uw arts iemand in het hart van het onderzoek wil raadplegen. Het Global ROS1 Initiative is een samenwerkingsverband dat onderzoekers, patiënten, zorgverleners en artsen wereldwijd verbindt om de resultaten van patiënten te verbeteren en onderzoek te versnellen.
Een woord van
Niemand zou alleen longkanker moeten doormaken. Als bij uw geliefde de diagnose longkanker is gesteld, bekijkt u deze gedachten over wanneer uw geliefde longkanker heeft .
Betrokken raken bij een gemeenschap van longkanker kan zeer nuttig zijn, zelfs voor degenen die normaal groepen negeren. Aangezien ROS1-positieve longkanker vrij ongebruikelijk is, is het onwaarschijnlijk dat u veel mensen in uw gemeenschap zult tegenkomen die dezelfde fysieke en emotionele uitdagingen ervaren als u.
In 2015, op de HOPE-top van de Lungevity, vormde zich een groep die uitsluitend bestaat uit mensen die geconfronteerd worden met ROS1-positieve longkanker. Dit is een opwindend tijdperk voor mensen met longkanker, omdat patiënten naast artsen niet alleen hun ziekte begrijpen, maar ook input leveren voor onderzoek dat nog moet worden gedaan.
bronnen:
Davare, M., Saborowski, A., Eide, C. et al. Foretinib is een krachtige remmer van oncogene ROS1-fusie-eiwitten. Proceedings van de National Academy of Sciences in de Verenigde Staten van Amerika . 2013. 110 (48): 19519-24.
Drilon, A., Somwar, R., Wagner, J. et al. Een nieuwe crizotinib-resistente oplosmiddel-frontmutatie die reageert op cabozantinib-therapie bij een patiënt met ROS1-herschikte longkanker. Klinisch kankeronderzoek . 2015 16 december.
Katayama, R., Kobayashi, Y., Friboulet, L. et a. Cabozantinib overwint de crizotinib-resistentie bij ROS1-fusie-positieve kanker. Klinisch kankeronderzoek . 2015, 21 (1): 166-74.
Lukas, R., Hasan, Y., Nicholas, M. en R. Salgia. ROS1 herschikte niet-kleincellige longkanker hersenmetastasen reageren op lage dosis radiotherapie. Journal of Clinical Neuroscience . 2015, 22 (12): 1978-9.
Mazieres, J., Zalcman, G., Crino, L. et al. Crizotinib-therapie voor gevorderd longadenocarcinoom en een ROS1-herschikking: resultaten van het EUROS1-cohort. Journal of Clinical Oncology . 2015. 33 (9): 992-9.
Sequist, L en J. Neal. Gepersonaliseerde, genotype-gerichte therapie voor gevorderde niet-kleincellige longkanker. Actueel. 01/12/16.
Shaw, A., Ou, S., Bang, Y. et al. Crizotinib in ROS-1 herschikte niet-kleincellige longkanker. The New England Journal of Medicine . 2014. 371 (21): 1963-71.
Solomon, B. Validatie van ROS1 herschikkingen als een therapeutisch doelwit bij niet-kleincellige longkanker. Journal of Clinical Oncology . 9 februari 2015.
> Uchihara, Y., Kidokoro, T., Tago, K. et al. Een belangrijk onderdeel van vitamine E, a-tocoferol remt de antitumoractiviteit van crizotinib tegen cellen getransformeerd door EML4-ALK. European Journal of Pharmacology . 2018 11 februari. (Epub vooraan oplage).