Het detecteren van circulerende tumorcellen en celvrij DNA
* Op 1 juni 2016 keurde de FDA een vloeibare biopsietest goed voor het detecteren van EGFR-mutaties bij mensen met niet-kleincellige longkanker. Dit is de eerste "bloedtest" die is goedgekeurd voor het evalueren en behandelen van longkanker.
Wat is een vloeibare biopsie? Uw oncoloog heeft misschien deze nieuwe methode voor het evalueren van longkanker genoemd of misschien heeft u wel eens van deze techniek gehoord terwijl u uw kanker online onderzoekt.
Wat voor soort procedure is dit, wanneer kan het worden gedaan, wat zijn de voor- en nadelen, en waar gaan we naar toe met dit aspect van precisiegeneeskunde voor longkanker?
Wat is een vloeibare biopsie?
U bent wellicht bekend met conventionele longkankerbiopten. Om een longkanker te diagnosticeren , wordt op de een of andere manier een monster van de tumor verkregen. Naarmate de behandeling vordert, moeten mogelijk verdere biopten worden uitgevoerd om te kijken of de tumor is 'geëvolueerd' - dat wil zeggen als er nieuwe mutaties zijn ontwikkeld die de tumor resistent maken tegen de huidige behandeling.
Zou het niet fijn zijn als die traditionele biopsieën (althans sowieso) door een eenvoudige bloedtest zouden kunnen worden vervangen? Voor longkanker, althans voor het monitoren van sommige mensen met een specifiek moleculair profiel, wordt die wens realiteit.
Er is veel dat we niet weten als het gaat om het potentieel van vloeibare biopsieën voor het bewaken van de diagnose en behandeling van longkanker, maar we zullen enkele van wat we vandaag kennen delen.
Momenteel worden in de Verenigde Staten alle vloeibare biopsieën als onderzoekend voor de diagnose en behandeling van longkanker beschouwd en dienen niet alleen te worden gebruikt om de diagnose of behandeling van dit type kanker te begeleiden.
Soorten vloeibare biopten
Hoe kan een bloedafname helpen om kanker te controleren?
Hoe komen de cellen daar? Het is nuttig om te beginnen met praten over precies wat artsen zoeken in een vloeibaar biopsie (bloed) monster van iemand met kanker. We weten dat tumorcellen, en vaker delen van tumorcellen, vaak afbreken van een tumor en de bloedbaan binnendringen. Dit betekent niet dat een tumor metastatisch is en dat fragmenten van kankercellen in de vroege fase van kanker in het bloed kunnen voorkomen. In onderzoek tot nu toe hebben wetenschappers gezocht naar een van de volgende:
- Circulerende tumorcellen (CTC's) - Dit verwijst naar tumorcellen die te vinden zijn in de bloedbaan van sommige mensen met kanker. Tot dusverre zijn CTC's belangrijker in andere kankers dan niet-kleincellige longkanker en worden ze voornamelijk gebruikt voor het bepalen van de prognose van die kankers. Er zijn aanwijzingen dat CTC's kunnen helpen bij kleincellige longkanker en dat 85 procent van de patiënten met kleincellige longkanker in één onderzoek CTC's had. Evaluatie van deze CTCs bij kleincellige longkankerpatiënten lijkt voorspellend te zijn voor de algehele overleving.
- Celvrij (circulerend) tumor-DNA (ctDNA) - In tegenstelling tot hele tumorcellen die minder vaak in het bloed worden aangetroffen, kunnen deze monsters fragmenten van tumorcellen detecteren die van een tumor zijn afgebroken en in de bloedbaan terechtkomen. Dit kan zowel van de primaire tumor als van metastatische tumoren voorkomen. Dit ctDNA bleek in één onderzoek aanwezig te zijn in 82 procent van de kankerpatiënten met niet-hersen-solide tumoren. Het werd gevonden in tumoren van alle stadia, maar werd eerder aangetroffen bij hogere stadia van kanker.
- Tumor-RNA in bloedplaatjes - Je hebt waarschijnlijk minder gehoord over tumor-RNA in bloedplaatjes dan CTC's en ct-DNA, maar dit is een ander opwindend gebied onder de noemer van vloeibare biopten. Bloedplaatjes staan bekend om hun vermogen om RNA op te nemen van tumoren en kunnen een rol spelen in de verspreiding van kanker.
Tot dusverre is FDA-goedkeuring alleen gegeven voor het gebruik van CTC's als een maat voor het schatten van de prognose (en nu ctDNA voor het detecteren van EGFR-mutaties) maar het gebruik van ctDNA en tumor-RNA bij bloedplaatjes zal waarschijnlijk meer hulp bieden bij het volgen van kanker naarmate de tijd vordert op.
Vloeibare biopsie versus conventionele weefselbiopsie - Waarom zou het opwinden en hoe zou het eruit kunnen zien?
Je vraagt je misschien af waarom er zoveel opwinding is in de lucht over de mogelijkheid om sommige kankers met vloeibare biopsieën te volgen.
We zullen hieronder een aantal mogelijke voor- en nadelen noemen, maar laten we eerst een voorbeeld bekijken van hoe longkanker kan worden gevolgd en behandeld met en zonder het gebruik van deze biopsieën.
Hoe kan longkankermanagement veranderen bij diagnose?
Stel je voor dat je pas de diagnose van niet-kleincellige longkanker krijgt. Gewoonlijk wordt de diagnose gesteld met behulp van conventionele longkankerbiopten met weefsel, ingenomen door:
- Een naaldbiopsie
- Een endobronchiale echografie en biopsie (een naald ingebracht in een tumor door een bronchiënbuis tijdens een bronchoscopie)
- Een open longbiopsie (ofwel een thoracoscopie, waarbij een verlicht instrument wordt ingebracht door kleine gaatjes in de borst, of een thoracotomie, waarbij een incisie door de borstwand wordt gemaakt om toegang te krijgen tot de longen)
Deze huidige biopsietechnieken dragen allemaal het risico van infectie, bloeding, de ineenstorting van een long (pneumothorax) en natuurlijk pijn.
Zodra het weefsel is verkregen, wordt het naar de patholoog gestuurd om deze onder de microscoop te bekijken en ook voor speciale testen op zoek naar specifieke genetische afwijkingen in de tumorcellen. Dit gen (of moleculaire) profilering duurt vaak enkele weken (vaak vijf tot zes) voordat resultaten beschikbaar zijn. Als een genetische afwijking (zoals een EGFR-mutatie) wordt gevonden, kan de behandeling worden gestart met een gericht geneesmiddel, zoals de tyrosinekinaseremmer Tarceva (erlotinib.)
Met een vloeibare biopsietechniek, in plaats van het doen van een invasieve biopsie zoals een naaldbiopsie om weefsel voor genprofilering te verkrijgen (specifiek genmutatietesten voor de twee mutaties waar de test momenteel op kan testen), kon een eenvoudige bloedafname worden gedaan - een veel minder invasieve test. En in plaats van weken wachten op de resultaten, zou snelle plasmagenotypering in ongeveer drie dagen resultaten kunnen opleveren. Dus op het moment van diagnose konden patiënten met een EGFR-mutatie de mutatie niet alleen laten ontdekken door een veel minder invasieve test, maar konden ze ook worden gestart met een therapie om die mutatie in slechts een paar dagen aan te pakken. (We zijn er nog niet met de technologie om andere genetische afwijkingen te vinden, zoals ALK-herrangschikkingen en ROS1-herrangschikkingen .)
Hoe kan monitoring van longkanker veranderen?
Nog opwindender is misschien het potentieel voor het gebruik van vloeibare biopsieën om mensen te controleren die al worden behandeld met een medicijn dat op een EGFR-mutatie is gericht.
Op dit moment, als iemand eenmaal is begonnen aan een EGFR-remmer zoals Tarceva, wordt het verloop van hun ziekte gevolgd door periodieke CT-scans uit te voeren om de groei van de tumor te bekijken. We weten dat vrijwel elke tumor op den duur resistent zal worden tegen deze medicijnen, maar die periode varieert aanzienlijk van persoon tot persoon. Hoe kun je weten wanneer die tijd is aangebroken? Traditioneel leren we dat bij tumoren resistentie is ontwikkeld wanneer een scan (zoals een CT-scan of PET-scan) aantoont dat de tumor weer begint te groeien. Meestal (tenzij de symptomen erop wijzen dat een kanker verergert) leren patiënten dat hun medicatie niet meer werkt wanneer ze de resultaten van een scan ontvangen die aangeeft dat de tumor weer groeit.
Op dat moment werd de medicatie gestopt en mensen werden opnieuw geconfronteerd met het doen van een andere biopsie om de tumor te beoordelen op zoek naar de veranderingen die hem resistent maakten. Zoals hierboven opgemerkt, dragen conventionele longbiopten de risico's van een meer invasieve procedure, en opnieuw duurt het weken zonder behandeling om de resultaten te kennen en te begrijpen waar je heen moet.
In tegenstelling, met een vloeibare biopsie periodiek gedaan, zouden artsen veel sneller kunnen vertellen of een tumor resistent is geworden tegen een medicijn. In onderzoeken is gevonden dat deze veranderingen zichtbaar worden in ct-DNA, lang voordat veranderingen in verband met resistentie opduiken op een CT-scan. Gedurende deze periode - tussen wanneer een bloedtest weerstand vertoont en deze wordt gevonden op een CT-scan - zouden mensen een medicijn gebruiken dat niet langer effectief is en omgaat met bijwerkingen van een medicijn dat niet nodig is. Het betekent ook een langere periode voordat ze kunnen worden overgeschakeld naar een effectieve therapie.
Met de vloeibare biopsieresultaten die resistentie laten zien, zou het tumormonster (van een vloeibare biopsie) kunnen worden geëvalueerd en zou de patiënt vervolgens kunnen worden veranderd in een volgende generatie medicatie die gericht is op die genmutatie of mogelijk een ander type therapie, zoals chemotherapie of immunotherapie .
Tumor heterogeniciteit en vloeibare biopsieën
Een ander potentieel voordeel dat een vloeibare biopsie zou kunnen hebben ten opzichte van een conventionele longkanker biopsie houdt verband met de heterogeniteit van de tumor. We weten dat longkankers heterogeen zijn, wat betekent dat verschillende delen van de tumor (en met name verschillende tumoren zoals de primaire tumor en een metastase) enigszins verschillen in hun moleculaire kenmerken. Een mutatie die aanwezig is in kankercellen in één deel van de tumor is bijvoorbeeld mogelijk niet aanwezig in cellen in een ander deel van de tumor. Om dit te begrijpen, is het nuttig om te beseffen dat kankers voortdurend veranderen en nieuwe kenmerken en mutaties ontwikkelen.
Een conventionele biopsie is beperkt doordat het slechts één specifiek weefselgebied bemonstert. Een vloeibare biopsie daarentegen kan eerder de kenmerken van de tumor als geheel weerspiegelen. Dit is al gezien in onderzoeken waarin een bruikbare driver-mutatie kan worden gedetecteerd door een vloeibare biopsie die anders zou worden gemist op een weefselbiopsie.
Voordelen van vloeibare biopsie ten opzichte van conventionele biopsie
Om de opwinding, maar ook de mogelijke beperkingen van het bemonsteren van vloeibare biopsies echt te begrijpen, kan het helpen om enkele van de mogelijke voor- en nadelen van de procedure op te sommen.
- De resultaten van een vloeibare biopsie zijn dichter bij "real time". Met andere woorden, ze kunnen een vroege evaluatie mogelijk maken van de werkzaamheid en weerstand van een tumor tijdens de behandeling. Wanneer een weefselbiopsie wordt uitgevoerd, vereisen de resultaten van moleculaire profilering (genprofilering) doorgaans enkele weken (vaak vijf tot zes), terwijl het testen van genmutaties op een vloeibaar biopsiemonster slechts ongeveer drie dagen duurt. Dit is de tijd waarin specifieke behandeling kan worden gebruikt of tijdens welke een targetgeneesmiddel van de volgende generatie kan worden gebruikt als de tumor resistent blijkt te zijn.
- De vloeibare biopsieprocedure zelf is sneller dan een conventionele biopsie.
- Vloeibare biopsieën zijn minder invasief.
- Sommige tumoren bevinden zich in gebieden die moeilijk toegankelijk zijn om een conventionele weefselbiopsie uit te voeren.
- Sommige tumoren en metastasen zijn geen ideale monsters voor het doen van genenprofilering - bijvoorbeeld botmetastasen
- Vloeibare biopsieën maken tumor heterogeniciteit mogelijk. Zoals hierboven opgemerkt, zijn de meeste tumoren heterogeen. Een vloeibare biopsie kan waarschijnlijk meer monsters geven voor de tumor als geheel, in tegenstelling tot een conventioneel biopsiemonster dat alleen representatief is voor de cellen in dat specifieke deel van de tumor.
- Het is waarschijnlijk dat vloeibare biopsietechnieken uiteindelijk goedkoper zullen zijn dan conventionele biopsieën.
- Vloeibare biopsieën hebben een lager risico op complicaties dan die van conventionele biopsietechnieken, zoals het risico op infectie, bloeding en ineenstorting van een long (pneumothorax.) Deze complicaties verminderen niet alleen de kwaliteit van leven, maar kunnen ook leiden tot vertragingen bij de behandeling (en de gevolgen van vertragingen kunnen tumorprogressie betekenen.)
- Vloeibare biopsieën zijn minder pijnlijk.
- Als een biopsie moet worden herhaald vanwege onvoldoende weefsel, is het veel gemakkelijker om een bloedafname te herhalen dan een conventionele biopsie opnieuw uit te voeren.
- Vooruitgang van de wetenschap van kanker. Door de resultaten van vloeibare biopsieën, die in de loop van de tijd vaker worden gedaan, te bekijken, kunnen onderzoekers meer leren over hoe tumoren in de loop van de tijd genetisch veranderen.
- Vloeibare biopsieën kunnen mutaties opnemen die worden gemist bij weefselmonsters.
- Vloeibare biopsieën - als ze eerder resistentie detecteren - kunnen helpen onnodige behandeling (en eventuele bijwerkingen die bij die behandeling horen) te voorkomen, terwijl de tijd die iemand effectief gebruikt, wordt gemaximaliseerd.
- Vloeibare biopsieën kunnen theoretisch de hoeveelheid straling verminderen die wordt veroorzaakt door de huidige behoefte aan frequente scans om de voortgang te controleren.
Nadelen van vloeibare biopsie
Op dit moment is er veel te leren over vloeibare biopsieën. Ze zijn momenteel ook beperkt tot het detecteren van genmutaties zoals die in EGFR (hoewel er sprake is van dat ze binnenkort kunnen worden gebruikt om translocaties en andere veranderingen te detecteren.) In de meeste gevallen soorten longkanker, de circulatie van kankercellen of kanker DNA komt alleen voor in een relatief klein deel van de longkankers en wordt beïnvloed door het type en de fase van kanker. Een negatief resultaat van een vloeibare biopsie betekent niet dat kanker niet in het lichaam aanwezig is.
Huidige status van vloeibare biopsieën voor longkanker
Vloeibare biopsieën worden voornamelijk gebruikt voor onderzoek in de Verenigde Staten, hoewel sommige oncologen deze gebruiken om patiënten met EGFR-mutaties te detecteren of te controleren. Dat gezegd hebbende, een vloeibare biopsietest - de eerste test in zijn soort voor longkanker - werd op 1 juni 2016 goedgekeurd voor het evalueren van EGFR-mutaties bij patiënten met niet-kleincellige longkanker.
Ten minste één belangrijk kankercentrum biedt nu de test aan samen met snelle plasmagenotypering voor alle patiënten met niet-kleincellige longkanker, hetzij op het moment van diagnose of na een terugval / recidief van longkanker .
In Europa worden ze momenteel gebruikt voor mensen met niet-kleincellige longkanker om EGFR-mutaties te evalueren en worden ze als noodzakelijk beschouwd om te bepalen of mensen kandidaat zijn voor behandeling met een tyrosinekinaseremmer.
Wat houdt ons tegen?
Het kan verwarrend zijn bij het leren over vloeibare biopsieën, waarom deze techniek nog niet op grote schaal wordt toegepast. Wat we nog niet weten, is hoe goed vloeibare biopten aan twee vereisten voldoen: nauwkeurigheid en betrouwbaarheid. Er moet worden vastgesteld dat vloeibare biopsieën dezelfde informatie (of beter) kunnen verschaffen dan weefselbiopten en deze informatie consequent kunnen leveren.
De toekomst
Het is moeilijk om precies te weten wat het potentieel van vloeibare biopten is in deze fase van het onderzoek, omdat ze zo nieuw zijn. Uiteindelijk wordt gehoopt dat de techniek niet alleen zal helpen bij het inschatten van de prognose en het monitoren van resistentie, maar ook als een screeninginstrument voor de detectie van kanker - hoewel dat nog steeds een uitweg is. Op de een of andere manier is het een opwindend aspect van kankeronderzoek in het tijdperk van precisiegeneeskunde.
bronnen:
Bettegowda, C., Sausen, M., Leary, R. et al. Detectie van circulerend tumor-DNA in menselijke maligniteiten in het begin en in de stad. Wetenschap Translationele geneeskunde
Imamura, F., Uchida, J., Kukita, Y. et al. Monitoring van behandelingsreacties en klonale evolutie van tumorcellen door tumor-DNA van heterogene mutante EGFR-genen in longkanker te circuleren. Longkanker . 2016. 94: 68-73.
Jiang, T., Ren, S. en C. Zhou. De rol van circulatietumor-DNA-analyse bij niet-kleincellige longkanker. Longkanker . 2015, 90 (2): 128-34.
Karachaliou, N., Mayo-de-las-Casas, C., Molina-Vila, M. et al. Realtime vloeibare biopsieën worden een realiteit bij de behandeling van kanker. Annalen van Translational Medicine . 2015, 3 (3): 36.
Mahaswaran, S., Sequist, L., Nagrath, S. et al. Detectie van mutaties in EGFR in circulerende longkankercellen. The New England Journal of Medicine . 2008. 359 (4): 366-77.
Sacher, A., Paweletz, C., Dahlberg, S. et al. Prospective Validation of Rapid Plasma Genotyping voor de detectie van EGFR- en KRAS-mutaties bij gevorderde longkanker. JAMA Oncology . Online gepubliceerd op 7 april 2016.
Santarpia, M., Karachaliou, N., Gonzalez-Cao, M. et al. Haalbaarheid van celvrij circulerend tumor DNA-onderzoek voor longkanker. Biomarkers in de geneeskunde . 2016, 10 (4): 417-30.