De meeste cardiologen en lipide-experts onderschrijven al lang de 'cholesterolhypothese'. De cholesterolhypothese, simpel gezegd, is dat een verhoogd LDL-cholesterolgehalte in het bloed een directe oorzaak is van atherosclerose . Daarom is het ondernemen van actie om ons LDL-cholesterolgehalte te verlagen een belangrijke stap in het verlagen van ons risico op het ontwikkelen van atherosclerotische cardiovasculaire aandoeningen.
Tientallen jaren hebben experts ons aangespoord om onze voeding te veranderen op manieren die zijn ontworpen om ons cholesterolgehalte te verlagen, en farmaceutische bedrijven hebben meerdere miljarden dollars uitgegeven aan het ontwikkelen van medicijnen voor het verlagen van cholesterol. De cholesterolhypothese is niet alleen bij artsen en het medisch-industrieel complex, maar ook bij de bevolking in het algemeen ingebakken.
Het kan dus een verrassing zijn te horen dat veel lipide-experts en cardiologen nu vragen stellen of de cholesterolhypothese toch klopt. Hoewel het debat tussen professionals over de cholesterolhypothese grotendeels achter de schermen plaatsvond en niet in de publieke sfeer, neemt dat niet af aan de kracht en passie van het argument. Dus, ondanks de publieke uitspraken van enkele prominente experts, is de cholesterolhypothese duidelijk niet 'vaste wetenschap'.
De cholesterolhypothese
De cholesterolhypothese is gebaseerd op twee belangrijke observaties.
Ten eerste hebben pathologen lang geleden aangetoond dat cholesterolafzettingen een belangrijke component van atherosclerotische plaques zijn. Ten tweede toonden epidemiologische onderzoeken - in het bijzonder de Framingham Heart Study - aan dat mensen met hoge cholesterolgehalten in het bloed een significant groter risico op latere hart- en vaatziekten hebben.
Toen, in de jaren 1990, toonden gerandomiseerde klinische onderzoeken aan dat geselecteerde groepen mensen met een verhoogd cholesterolgehalte verbeterde klinische resultaten bereikten toen hun LDL-cholesterolgehalte met statinegeneesmiddelen werd verlaagd. Voor veel deskundigen hebben deze onderzoeken de cholesterolhypothese voor eens en altijd bewezen.
Nieuwe vragen over de cholesterolhypothese
In de tussenliggende jaren is de cholesterolhypothese echter ernstig in twijfel getrokken. Hoewel verschillende gerandomiseerde klinische onderzoeken met statinegeneesmiddelen de cholesterolhypothese sterk blijven ondersteunen, hebben talloze andere cholesterolverlagende onderzoeken met andere geneesmiddelen dan statines om het cholesterolgehalte te verlagen, geen klinisch voordeel opgeleverd.
Het probleem is dat, als de cholesterolhypothese eigenlijk waar was, het niet van belang zou zijn welk medicijn wordt gebruikt om cholesterol te verlagen; elke methode om cholesterol te verlagen zou de klinische resultaten moeten verbeteren.
Maar dat is niet wat is gezien. Studies waarin LDL-cholesterolwaarden substantieel en significant waren verlaagd met niacine , ezetimibe , galzuurbindende harsen , fibraten , CETP-remmers , hormoonvervangingstherapie bij postmenopauzale vrouwen en vetarme diëten, waren over het algemeen niet in staat om verbeterde cardiovasculaire uitkomsten te vertonen .
In sommige van deze onderzoeken werd inderdaad een aanzienlijk slechter cardiovasculair resultaat gezien met de behandeling, ondanks een verbeterd cholesterolgehalte.
Als een algemene samenvatting van het lichaam van cholesterolverlagende onderzoeken die tot nu toe zijn uitgevoerd, kan redelijkerwijs worden gesteld dat het verlagen van het cholesterolgehalte met statines de cardiovasculaire uitkomsten lijkt te verbeteren, maar verminderen met andere interventies niet. Dit resultaat suggereert sterk dat de voordelen van cholesterolverlaging die te zien is bij statinetherapie specifiek zijn voor de statines zelf, en niet volledig kunnen worden verklaard door eenvoudig LDL-cholesterol te verlagen. Om deze reden is de cholesterolhypothese, althans in zijn klassieke vorm, nu in ernstige twijfel.
De groeiende twijfels over de cholesterolhypothese werden in 2013 zeer openbaar , met de publicatie van nieuwe richtlijnen voor de behandeling van cholesterol. In een grote breuk met eerdere cholesterolrichtlijnen verliet de 2013-versie de aanbeveling om LDL-cholesterol te verlagen tot specifieke streefwaarden. In plaats daarvan concentreerden de richtlijnen zich eenvoudig op het bepalen welke mensen met statines moesten worden behandeld. Voor de meeste patiënten bevelen deze richtlijnen in het algemeen aan om niet-statinegeneesmiddelen te gebruiken om het cholesterol te verlagen. Ten minste stilzwijgend verlieten deze richtlijnen de klassieke cholesterolhypothese en dus creëerden ze een enorme controverse binnen de cardiologische gemeenschap.
De zaak voor het volledig verlaten van de cholesterolhypothese
Het argument om de cholesterolhypothese dood te verklaren, gaat als volgt: als een hoog LDL-cholesterolgehalte echt een directe oorzaak van atherosclerose is, dan zou het verlagen van het LDL-cholesterol met elke methode de cardiovasculaire uitkomsten moeten verbeteren. Maar na tientallen cholesterolverlagende klinische onderzoeken met veel verschillende cholesterolverlagende middelen is dit verwachte resultaat niet wat is gezien. Dus de cholesterolhypothese moet fout zijn.
Statines vertegenwoordigen een speciaal geval als het gaat om cholesterolverlagende therapie. Statines hebben vele effecten op het cardiovasculaire systeem naast het verlagen van het cholesterolgehalte, en deze andere effecten (die samen neerkomen op het stabiliseren van atherosclerotische plaques) kunnen veel, zo niet de meeste, van hun feitelijke klinische voordeel verklaren. Geneesmiddelen die cholesterol verlagen zonder deze andere, plaque-stabiliserende eigenschappen lijken niet te resulteren in dit soort voordeel. Daarom is het redelijk om te veronderstellen dat statines het cardiovasculaire risico niet echt verbeteren door het cholesterolgehalte te verlagen, maar eerder door middel van deze andere, niet-cholesteroleffecten.
Veel artsen en een groot aantal cholesteroldeskundigen lijken klaar om deze manier van denken te accepteren en de cholesterolhypothese helemaal te laten varen.
Het pleidooi voor slechts een herziening van de cholesterolhypothese
Andere deskundigen - waarschijnlijk de meerderheid - zijn het nog steeds ten stelligste oneens met het idee dat het cholesterolgehalte niet zo belangrijk is. Ze zijn van mening dat, vanwege het simpele feit dat, ongeacht hoe je het knipt, het bij cholesterol met atherosclerose van belang is.
Atherosclerotische plaques zijn gewoon geladen met cholesterol. We hebben ook sterk bewijs dat de cholesterol die in de plaques terechtkomt, daar wordt afgeleverd door LDL-deeltjes. Bovendien is er op zijn minst enig bewijs dat, wanneer u het LDL-cholesterol in het bloed tot zeer lage niveaus verlaagt, u zelfs kunt beginnen met het omkeren van het atherosclerotische proces en plaques kunt verkleinen. Gezien deze bewijslijn lijkt het erg voorbarig om te beweren dat het cholesterolgehalte er niet toe doet.
Hoewel de oorspronkelijke cholesterolhypothese vrij duidelijk moet worden herzien, is dat de aard van hypotheses. Een hypothese is niets meer dan een werkend model. Naarmate u meer leert, wijzigt u het model. Door deze redenering is het tijd om de cholesterolhypothese te herzien en niet te verlaten.
Herzien tot wat?
Het lijkt zeker dat cholesterol belangrijk is bij de vorming van atherosclerotische plaques. Het lijkt ook duidelijk dat, hoewel verhoogd LDL-cholesterol in het bloed sterk correleert met het risico op atherosclerose, er meer aan het verhaal is dan alleen bloedspiegels.
Waarom ontwikkelen sommige mensen met een hoog LDL-cholesterolniveau nooit significante atherosclerose? Waarom hebben sommige mensen met "normale" LDL-cholesterolspiegels wijdverspreide cholesterolbevattende atherosclerotische plaques? Waarom verbetert het verlagen van het LDL-cholesterol met één medicijn de resultaten, terwijl het verlagen van LDL-waarden met een ander medicijn dat niet doet?
Het is nu vrij duidelijk dat het niet alleen cholesterolbloedspiegels zijn die belangrijk zijn - het is ook het type en gedrag van de lipoproteïnedeeltjes die de cholesterol dragen. In het bijzonder is het hoe en wanneer verschillende lipoproteïnedeeltjes een interactie aangaan met het endotheel van de bloedvaten om plaquevorming te bevorderen (of te vertragen). We weten nu bijvoorbeeld dat LDL-cholesteroldeeltjes verschillende 'smaken' bevatten. Sommige zijn kleine, dichte deeltjes en sommige zijn grote, "pluizige" deeltjes, waarbij de eerste veel waarschijnlijker atherosclerose produceert dan de laatste. Bovendien zijn LDL-deeltjes die geoxideerd worden relatief toxisch voor de cardiovasculaire gezondheid en het is veel waarschijnlijker dat ze atherosclerose verergeren. De make-up en het "gedrag" van onze LDL-deeltjes lijken te worden beïnvloed door onze activiteitsniveaus, het soort dieet dat we eten, onze hormoonspiegels, welke medicijnen we worden voorgeschreven en waarschijnlijk andere factoren die nog niet zijn gedefinieerd.
Wetenschappers leren snel veel meer over de verschillende lipoproteïnedeeltjes, en wat maakt dat ze zich op verschillende manieren gedragen, en onder verschillende omstandigheden.
Op een gegeven moment zullen we waarschijnlijk een nieuwe, herziene cholesterolhypothese hebben die rekening houdt met ons nieuwe inzicht in het gedrag van LDL-, HDL- en andere lipoproteïnen-gedragingen die bepalen wanneer en hoeveel de cholesterol die ze meedragen in plaques is verwerkt. . En zo'n herziene hypothese (die nuttig zal zijn) zal nieuwe manieren voorstellen om het gedrag van deze lipoproteïnen te veranderen om hart- en vaatziekten te verminderen.
Hoe zit het met de PCSK9-remmers?
Sommige deskundigen hebben beweerd dat de klinische resultaten die nu met de PCSK9-remmers zijn gemeld, de cholesterolhypothese hebben gered en in het bijzonder dat in het licht van deze resultaten geen enkele herziening van de cholesterolhypothese nodig is.
Deze onderzoeken toonden inderdaad aan dat wanneer een PCSK9-remmer wordt toegevoegd aan maximale statinebehandeling, ultra-lage LDL-cholesterolniveaus gewoonlijk werden bereikt en met deze lage cholesterolniveaus een significante verbetering in klinische uitkomsten werd waargenomen.
Maar dit resultaat betekent niet dat de klassieke cholesterolhypothese daardoor opnieuw wordt gevestigd. De individuen die in deze onderzoeken werden bestudeerd, kregen immers nog steeds een hoge dosis statinetherapie en kregen daarom alle 'extra' plaque-stabiliserende voordelen die statinegeneesmiddelen bieden. Hun klinische respons was dus niet het gevolg van "zuivere" cholesterolverlaging. Bovendien ontkennen de gunstige resultaten verkregen met PCSK9-geneesmiddelen + statines niet het feit dat cholesterolverlaging met andere geneesmiddelen en andere methoden in het algemeen geen voordeel hebben opgeleverd.
Ondanks de resultaten die nu worden gezien met PCSK9-remmers, verklaart de cholesterolhypothese niet voldoende wat is waargenomen in klinische onderzoeken.
Het komt neer op
Wat wel duidelijk lijkt, is dat de klassieke cholesterolhypothese - hoe lager uw cholesterolgehalte, hoe lager uw risico - te simplistisch is om de reeks resultaten te verklaren die we hebben gezien met de cholesterolverlagende onderzoeken of de optimale methoden voor het verminderen van onze cholesterolgerelateerde resultaten. cardiovasculair risico.
In de tussentijd blijven de experts achter op een ongemakkelijke plek waar de hypothese die ze ons al decennia lang hebben gebeten, duidelijk overbodig is, maar ze zijn nog niet klaar voor vervanging.
Met dat in gedachten is het belangrijk dat je onthoudt dat veranderingen in levensstijl en medicijnen die zijn voorgeschreven om coronaire aandoeningen te behandelen, waaronder lipidenverlagende medicijnen, bewezen voordelen hebben. Stop nooit een behandeling zonder eerst met uw arts te overleggen.
> Bronnen:
> Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, et al. Ezetimibe Toegevoegd aan statinetherapie na acute coronaire syndromen. N Engl J Med 2015; 372: 2387.
> Ray KK, Seshasai SR, Erqou S, et al. Statines en mortaliteit door alle oorzaken bij primaire preventie van hoog risico: een meta-analyse van 11 gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken met 65.229 deelnemers. Arch Intern Med 2010; 170: 1024-31.
> Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al. Evolocumab en klinische resultaten bij patiënten met cardiovasculaire aandoeningen. N Engl J Med 2017; DOI: 10,1056 / NEJMoa1615664.
> Stone NJ, Robinson J, Lichtenstein AH, et al. 2013 ACC / AHA-richtlijn voor de behandeling van bloedcholesterol ter vermindering van het atherosclerotische cardiovasculaire risico bij volwassenen: een rapport van het American College of Cardiology / American Heart Association. J Am Coll Cardiol 2013.