PCSK9-remmers zijn veelbelovend, maar we hebben veel meer informatie nodig
Een nieuwe klasse van anti-cholesterol geneesmiddelen - de PCSK9-remmers - zorgt voor veel opschudding binnen de cardiologische gemeenschap en verschillende rapporten suggereren dat deze nieuwe geneesmiddelen een goed alternatief kunnen zijn voor patiënten die moeite hebben met het nemen van statines . De eerste twee PCSK9-remmers - Repatha (evolucumab) en Praluent (alirocumab) - zijn goedgekeurd voor gebruik in 2015.
De PCSK9-remmende geneesmiddelen kunnen inderdaad een belangrijke doorbraak betekenen in cholesterolverlagende middelen.
Hun veiligheid en effectiviteit op de lange termijn zijn echter nog niet volledig vastgesteld. Dat, en hun zeer hoge kosten, laat de meeste artsen die vandaag nog niet zeker zijn van hun juiste plaats in de klinische geneeskunde.
Hoe werken de PCSK9-remmers?
Deze medicijnen remmen de cholesterolregelaar genaamd "proprotein convertase subtilisin / kexin 9" (PCSK9) in de lever. Het oppervlak van levercellen bevat LDL-receptoren, die circulerende LDL-deeltjes (die LDL-cholesterol bevatten) binden en ze uit het bloed verwijderen. Zowel de LDL-deeltjes als de LDL-receptoren worden vervolgens in de levercellen gebracht, waar de LDL-deeltjes uit elkaar worden gebroken. De LDL-receptoren keren dan terug naar het oppervlak van de levercellen, waar ze meer LDL-deeltjes kunnen "vangen".
PCSK9 is een regulerend eiwit dat ook bindt aan LDL-receptoren. LDL-receptoren gebonden door PCSK9 worden niet teruggevoerd naar het celoppervlak, maar in plaats daarvan worden afgebroken in de cel.
Daarom beperkt PCSK9 het vermogen van de lever om LDL-cholesterol uit de bloedbaan te verwijderen. Door het remmen van PCSK9 verbeteren deze nieuwe geneesmiddelen het vermogen van de lever om LDL-cholesterol te verwijderen effectief en verlagen ze de LDL-bloedspiegels.
Wanneer een PCSK9-remmer wordt toegevoegd aan een hoge dosis statinetherapie, worden LDL-cholesterolniveaus routinematig gedreven onder 50 mg / dL en vaak tot 25 mg / dL of minder.
De PCSK9-remmers
Toen het regulerende eiwit PCSK9 begin 2000 ontdekt werd, erkenden wetenschappers onmiddellijk dat het remmen van dit eiwit zou moeten resulteren in substantieel verlaagde LDL-cholesterolniveaus. Farmaceutische bedrijven startten meteen met een race om PCSK9-remmers te ontwikkelen.
Opmerkelijk genoeg zijn twee van deze geneesmiddelen al ontwikkeld en getest in klinische onderzoeken: evolucumab (Repatha, ontwikkeld door Amgen) en alirocumab (Praluent, ontwikkeld door Sanofi en Regeneron). Beide medicijnen zijn monoklonale antilichamen , die alleen op PCSK9 een effect hebben en (theoretisch, tenminste) nergens anders. Ze worden beide toegediend via subcutane injectie (zoals insulinetherapie) en worden één of twee keer per maand toegediend.
Klinische proeven met PCSK9-remmers
Vroege klinische onderzoeken werden uitgevoerd met evolucumab (de OSLER-onderzoeken) en met alirocumab (de ODYSSEY-onderzoeken), ontworpen om de veiligheid en verdraagbaarheid van deze nieuwe geneesmiddelen te beoordelen.
In deze onderzoeken ontvingen meer dan 4500 patiënten bij wie het cholesterolgehalte moeilijk te behandelen was, één of de andere van deze geneesmiddelen. Patiënten werden gerandomiseerd om ofwel een PCSK9-remmer samen met een statinegeneesmiddel of alleen een statinegeneesmiddel te ontvangen. Merk op dat geen enkele patiënt alleen met de PCSK9-remmer werd behandeld.
Alle studiedeelnemers kregen statines.
De resultaten in al deze onderzoeken waren vergelijkbaar - LDL-cholesterol was verminderd bij patiënten die een PCSK9-remmer kregen met ongeveer 60 procent, in vergelijking met controlegroepen die werden behandeld met alleen een statine. Deze vroege onderzoeken waren niet specifiek ontworpen om verbeteringen in cardiovasculaire uitkomsten te meten, maar de waargenomen resultaten bij mensen die waren gerandomiseerd om een PCSK9-remmer te ontvangen, zagen er veelbelovend uit.
Eind 2016 liet het GLAGOV-onderzoek zien dat bij 968 mensen met coronaire hartziekte (CAD) die werden gerandomiseerd voor behandeling met ofwel evolocumab plus een statine of alleen een statine, degenen die evolocumab ontvingen (gemiddeld) een 1 procent vermindering van het volume ervoeren van hun atherosclerotische plaques - een vrij gunstig resultaat.
De eerste grote studie die was opgezet om de klinische resultaten van een PCSK9-remmer, de FOURIER-studie, te evalueren, werd begin 2017 gepubliceerd. Deze grote studie nam meer dan 27.000 mensen met CAD op en verdeelde ze opnieuw om evolocumab te ontvangen plus een statine versus alleen een statine. Na een gemiddelde follow-up tijd van 22 maanden, waren de klinische uitkomsten in de evolocumab-groep significant verbeterd vanuit een statistisch oogpunt, zij het slechts in bescheiden mate. Concreet was het risico op een hartaanval met 1,5 procent verminderd, het risico op invasieve medische therapie ook met 1,5 procent en het risico op een beroerte met 0,4 procent. De incidentie van overlijden was niet significant verminderd. Hoewel het waarschijnlijk is dat de omvang van het klinisch voordeel zal verbeteren met langere follow-up-tijden, is het zeker nog een paar jaar nodig om te documenteren dat dit het geval is.
Bijwerkingen met PCSK9-remmers
In klinische onderzoeken met PCSK9-remmers had een meerderheid van de patiënten op zijn minst enkele bijwerkingen - voornamelijk huidreacties op de injectieplaats, maar bijwerkingen omvatten ook spierpijn (vergelijkbaar met de spierbijwerkingen van statines ) en neurocognitieve problemen (met name geheugenverlies en geheugenstoornis). In de eerste studies werd deze laatste bijwerking waargenomen bij ruwweg 1 procent van de patiënten gerandomiseerd naar een PCSK9-remmer.
De incidentie van cognitieve problemen , hoewel laag, heeft enkele waarschuwingsvlaggen opgeroepen. In een substudie van de VIERIER-studie waren er geen significante verschillen in cognitieve functie tussen mensen die evolocumab plus een statine kregen in vergelijking met mensen die alleen een statine kregen. De vraag blijft echter of het verhogen van het cholesterolgehalte naar een zeer laag niveau gedurende een lange periode het risico op cognitieve achteruitgang kan vergroten, ongeacht de medicijnen die daarvoor worden gebruikt. Nogmaals, follow-up op langere termijn is nodig om deze belangrijke kwestie beter te kunnen hanteren.
PCSK9-remmers in perspectief
De PCSK9-remmers kunnen inderdaad een belangrijke doorbraak blijken te zijn in de behandeling van cholesterol en in het verminderen van het cardiovasculaire risico. Ondanks alle enthousiasme van vele cardiologen, moeten we de dingen echter in het juiste perspectief houden voor nu.
Ten eerste , terwijl de cardiovasculaire uitkomsten met deze nieuwe geneesmiddelen aanzienlijk lijken te verbeteren (in relatief korte-termijnonderzoeken), is de omvang van de verbetering tot nu toe niet erg groot. Langdurige follow-up zal nodig zijn om echt te zien in hoeverre deze geneesmiddelen profijt hebben, en in het bijzonder of deze uiteindelijk een langetermijnsterfterest zullen opleveren.
Ten tweede zijn de PCSK9-remmers, net als alle moderne 'designergeneesmiddelen' (geneesmiddelen die op maat zijn gemaakt voor een specifiek moleculair doelwit) erg duur. Het gebruik ervan, althans in de eerste jaren, zal vrijwel zeker worden beperkt tot mensen met een zeer hoog risico, en wiens risico niet aanzienlijk kan worden verminderd met statines, zoals mensen met familiale hypercholesterolemie .
Ten derde , terwijl over deze medicijnen wordt gesproken als een substituut voor statine-therapie, moeten we er goed op letten dat de klinische onderzoeken tot nu toe ze naast statines hebben gebruikt en niet in plaats van statines. We hebben dus eigenlijk geen klinische gegevens om ons te vertellen of het mogelijk levensvatbare statinesubstituten blijken te zijn.
Ten vierde , terwijl het veiligheidsprofiel van de PCSK9-medicijnen tot nu toe veelbelovend lijkt, blijven er nog steeds open vragen; in het bijzonder, of het voor een lange periode drijven van cholesterol tot ultra-lage niveaus mogelijk minstens gedeeltelijk contraproductief blijkt te zijn, vooral wat betreft de cognitieve functie.
> Bronnen:
> Nicholls SJ, Puri R, Anderson T, et al. Effect van Evolocumab op de progressie van coronaire aandoeningen bij met statine behandelde patiënten. De gerandomiseerde klinische test met GLAGOV. JAMA 2016. DOI: 10.1001 / jama.2016.16951
> Robinson JG, Farnier M, Krempf M, et al. Werkzaamheid en veiligheid van Alirocumab bij het verminderen van lipiden en cardiovasculaire gebeurtenissen. N Engl J Med 2015; DOI: 10,1056 / NEJMoa501031.
> Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al. Evolocumab en klinische resultaten bij patiënten met cardiovasculaire aandoeningen. N Engl J Med 2017; DOI: 10,1056 / NEJMoa1615664.
> Sabatine MS, Guigliano RP, Wiviott SD, et al. Werkzaamheid en Eafety van Evolocumab bij het verminderen van lipiden en cardiovasculaire gebeurtenissen. N Engl J Med 2015; DOI: 10,1056 / NEJMoa1500858.
> Stone NJ, Lloyd-Jones DM. LDL verlagen Cholesterol is goed, maar hoe en in wie? N Engl J Med 2015; DOI: 10,1056 / NEJM1502192.