Studies in Afrika en Europa trekken verschillende conclusies
In december 2014 hebben twee studies die de relatieve virulentie van hiv in zuidelijk Afrika en Europa hebben onderzocht respectievelijk twee zeer verschillende conclusies getrokken.
De eerste, uitgevoerd in Botswana en Zuid-Afrika, suggereerde dat de aanpassing van het virus aan bepaalde variëteiten van HIV-resistente genen -de menselijke leukocyt-antigeen B (HLA-B) - het replicatievermogen van het virus op effectieve wijze verzwakt, waardoor de progressie van de ziekte vertraagt.
De tweede, die een cohort van Europese patiënten gedurende meerdere jaren volgde, keek specifiek naar de gemiddelde virale lading en CD4-telling net na het acute stadium van infectie en concludeerde dat, in termen van alleen de progressie van de ziekte , HIV veel virulenter is geworden met sneller ziekteprogressie.
Hoe is het mogelijk dat de twee studies eindigden met zulke opvallend verschillende interpretaties? Is het alleen maar het geval van dubieus studieontwerp, of is het mogelijk dat de variabiliteit van het virus van continent tot continent - of zelfs van land tot land - de teams van wetenschappers in tegenovergestelde richting heeft geleid?
Het meten van HIV-virulentie in Botswana en Zuid-Afrika
In het eerste onderzoek vroegen wetenschappers van de Universiteit van Oxford, geleid door hoofdonderzoeker Rebecca Payne, zich af of de aanwezigheid van bepaalde HLA-B-genen - die sterk geassocieerd zijn met langzamere ziekteprogressie en betere virale controle - mutaties in HIV zou kunnen induceren die zijn "virale fitness."
Eerder onderzoek had aangetoond dat bepaalde populaties een hoger percentage hadden van individuen met deze zeldzame, HIV-resistente mutatie, variërend van 75% in Japan tot 20% in Zuid-Afrika. Bij het bekijken van de ongelijkheid, begonnen de onderzoekers zich af te vragen of dit gedeeltelijk zou kunnen bijdragen aan de enorme verschillen in de epidemie tussen landen met een lage prevalentie zoals Japan en hyperregionale regio's zoals Sub-Sahara Afrika.
Omdat de HIV-cijfers in Japan nog steeds relatief laag zijn, concentreerden de onderzoekers hun onderzoek op een cohort van patiënten in Botswana, een land waar de HIV-epidemie zijn hoogtepunt bereikte in 2000, en vergeleken met een gematcht cohort in Zuid-Afrika, dat alleen bereikte zijn hoogtepunt in 2010.
Uit het eerste onderzoek bleek dat de gemiddelde virale last onder onbehandelde patiënten in Botswana, waar de ziekte "ouder" is, veel lager was dan die in Zuid-Afrika, waar de ziekte tien jaar "jonger" is (15.350 exemplaren / ml versus 29.350 exemplaren / ml, respectievelijk). Bovendien, ondanks dat een CD4 50 cellen / ml lager is dan die van Zuid-Afrika, hadden Botswananen met HIV de neiging om langer te leven, wat een minder virulent subtype suggereert.
Met dit bewijsmateriaal in de hand, keken de onderzoekers vervolgens naar de genetische structuur van het HIV-virus van de patiënt en ontdekten dat een hoger aantal Botswanans een HLA-B "escape" -mutatie had (wat betekent dat het virus zich had aangepast aan de aanwezigheid van het HLA-molecuul om te ontsnappen aan detectie). Daarbij geloofden de wetenschappers dat de "fitheid" van het virus mogelijk verzwakt was, waardoor de replicerende capaciteit ervan verminderde en het vermogen het immuunsysteem van een patiënt schaadde.
In totaal had 46% van het Botswanan-cohort belangrijke HLA-B-mutaties vergeleken met slechts 38% van de Zuid-Afrikanen.
Testbuisassays leken de hypothese te ondersteunen, waarbij HIV van het Botswanan-monster 11% langzamer repliceerde dan dat van Zuid-Afrika.
Op basis van statistische gegevens van prenatale klinieken, hebben Payne en haar team verder gesuggereerd dat HIV-virulentie mogelijk ook in Zuid-Afrika is begonnen af te nemen, waarbij de gemiddelde virale last onder onbehandelde vrouwen afnam van 13.550 in 2002-2005 tot 5.750 in 2012- 2013.
Het meten van HIV-virulentie in het Europese CASCADE-cohort
De Europese studie nam een veel eenvoudigere, real-world benadering, waarbij de patiëntgegevens van het al lang bestaande, pan-Europese CASCADE-cohort werden geanalyseerd van 1979 tot 2002.
In hun onderzoek concentreerden de CASCADE-onderzoekers zich op twee belangrijke factoren:
- het gemiddelde CD4-aantal na seroconversie (dat bepaalt hoe diep de HIV-infectie het immuunsysteem van een persoon heeft verzwakt), en;
- het gemiddelde virale "instelpunt" (waarbij de virale lading bezinkt na het acute stadium van infectie, met hogere virale belastingen die over het algemeen correleren met snellere ziekteprogressie).
In hun retrospectieve analyse ontdekten de onderzoekers dat het gemiddelde CD4-aantal daalde van 770 cellen / ml in 1979 tot 570 cellen / ml in 2002, terwijl het gemiddelde virale setpoint bijna verdrievoudigde van 11.200 in 1979 tot 31.000 in 2002.
Nog zorgwekkender was de snelheid waarmee de ziekte, bij mensen met hiv, jaar na jaar leek door te gaan. Volgens het onderzoek daalde de gemiddelde tijd die nodig was voor het CD4-aantal van een patiënt tot onder de 350 - het stadium waarin antiretrovirale therapie wordt aanbevolen - van zeven jaar in 1979 tot slechts 3,4 jaar in 2002.
Belangrijkste verschillen in het onderzoek
Beide stukken van onderzoek hebben uiteindelijk hun beperkingen, met onderzoeksontwerpen die waarschijnlijk het debat tussen wetenschappers en beleidsmakers zullen stimuleren. Een van de belangrijkste verschillen:
- Terwijl de Afrikaanse studie statistische gegevens van meer dan 2.000 patiënten in Botswana en Zuid-Afrika beoordeelde, was het feitelijke aantal patiënten in de replicatieve capaciteitssteekproef niet alleen klein (16 uit Zuid-Afrika en 63 uit Botswana), maar op een enkel moment genomen . Daarentegen werden bijna 16.000 patiënten opgenomen in het CASCADE-cohort, die allemaal gedurende veel langere perioden werden onderzocht.
- Terwijl Payne en haar team zich concentreerden op de impact van HLA-geïnduceerde mutaties op de virale lading van een patiënt, konden ze niet aantonen dat de aanwezigheid van deze mutaties enig effect had op de uitputting van CD4. Daarentegen beschouwden de CASCADE-onderzoekers de CD4 / virale belasting dynamisch als centraal voor het tot stand brengen van HIV-virulentie. Ze beperkten ook de opname tot alleen die patiënten die binnen drie maanden na infectie werden gediagnosticeerd, wat een duidelijker startpunt opleverde voor het meten van ziekteprogressie / CD4-uitputting.
- Het is echter belangrijk op te merken dat het CASCADE-team alleen sensitiviteitsanalyses heeft uitgevoerd bij blanke homo's (om beter te zorgen voor overeenstemming in behandelgeschiedenis en virale subset). Hoewel de analyse suggereerde dat virulentie in heel Europa kan afvlakken - met de virale belasting van de gemeenschap van 31.000 in 2002 tot 25.500 in 2008 - kan hetzelfde niet gezegd worden voor homoseksuele mannen. Aangezien bekend is dat de snelle verspreiding van HIV via de homoseksuele mannelijke bevolking (naast hogere niveaus van blootstelling aan de behandeling) heeft geresulteerd in een grotere genetische diversiteit en doorgegeven resistentie , is het mogelijk dat de virale subgroep die deze groep treft in feite meer virulent.
- Daarentegen werd de Afrikaanse studie uitgevoerd in landen waar heteroseksuele seks niet alleen de primaire manier van overdracht was, maar waar tot voor kort veel minder individuen werden blootgesteld aan HIV-therapie . Dientengevolge wordt de genetische diversiteit van HIV in Zuidelijk Afrika beschouwd als veel minder, met wat onderzoek dat suggereert dat de regionale variabiliteit van het virus voor diepgaande verschillen in HIV-virulentie kan zorgen.
Kortom, ondanks de tekortkomingen in de Afrikaanse studie en de beperkingen van het CASCADE-onderzoek, kunnen beide conclusies heel goed kloppen. Verdere onderzoeken worden verwacht van beide teams.
bronnen:
Payne, R .; Muenchhoff, M .; Mann, J .; et al. "Impact van door HLA aangestuurde HIV-adaptatie op virulentie in populaties met een hoge HIV-seroprevalentie." PNAS. 16 december 2014; 111 (50): E5393-5400.
Pantazis, N .; Porter, K .; Costagliola, D .; et al. "Temporele trends in prognostische markers van HIV-1 virulentie en overdraagbaarheid: een observationele cohortstudie." De L ancet HIV. December 2014; 1 (3): e119-126.