Geconfronteerd met obstakels bij de ontwikkeling van een traditioneel HIV-vaccin , hebben wetenschappers de laatste jaren meer aandacht besteed aan het identificeren van natuurlijk voorkomende immuunmechanismen die het lichaam kunnen helpen om HIV-infectie te bestrijden of zelfs te voorkomen.
Het bewijs voor deze aanpak is sterk. We weten bijvoorbeeld al dat er een deel van de individuen is die elite-controllers worden genoemd en die in staat lijken om hiv onder controle te houden zonder drugs te gebruiken.
Door goed naar deze individuen te kijken, hebben onderzoekers een aantal factoren kunnen isoleren die verband houden met deze natuurlijke bescherming.
De belangrijkste hiervan zijn een soort immuuneiwitten die algemeen neutraliserende antilichamen worden genoemd (bNAbs) , die vaak worden gezien in elite-controllers en die, in tegenstelling tot 'typische' antilichamen, een brede diversiteit aan HIV-stammen kunnen neutraliseren.
In november 2016 kondigden wetenschappers van de National Institutes of Health de ontdekking aan van een nieuwe bNAb, N6 genaamd, die in preklinische laboratoriumtests 98 procent van alle HIV-stammen kon neutraliseren. Dit nieuwe immuunmiddel, geïsoleerd uit een HIV-elite-controller, was naar verluidt 10 keer effectiever in het doden van HIV dan zijn enige andere momenteel bekende bNAb.
Inzicht in breed neutraliserende antilichamen
Antilichamen zijn Y-vormige eiwitten die door het immuunsysteem worden geproduceerd om ziekteverwekkende pathogenen zoals bacteriën of virussen te bestrijden.
Over het algemeen zijn de meeste geprogrammeerd om één type pathogeen en één pathogeen alleen te bestrijden - een problematische situatie gezien het feit dat HIV constant migreert en detectie kan ontwijken door simpelweg onherkenbaar te worden voor het verdedigende antilichaam.
BNAbs daarentegen kunnen hiv volgen, zelfs als het morft en muteert, waardoor het virus niet wordt geïdentificeerd door de structurele conformatie, maar door receptoren op het oppervlak van het virus (die CD4-bindingsplaatsen worden genoemd), die veel minder gevoelig zijn voor verandering.
Hoewel bNAbs het vaakst worden geassocieerd met elitaire controle, zullen ze zich in feite ontwikkelen bij alle personen met HIV, zij het in een veel langzamer tempo.
In veel elite-controllers wordt de aanwezigheid van bNAbs beschouwd als aangeboren, wat betekent dat ze aanwezig zijn op het moment van infectie. In niet-elitaire controllers verschijnen bNAbs over het algemeen binnen 2-3 jaar na de eerste infectie, tegen die tijd dat het virus zich heeft ingebed in cellen en weefsels, latente reservoirs , waar het grotendeels verborgen blijft voor immuundetectie.
Wetenschappers geloven nu dat als ze het immuunsysteem kunnen stimuleren om bNAbs te produceren "op afroep", ze in staat zijn om ofwel infectie te voorkomen of het verloop van de ziekte te vertragen, zonder of zonder de hulp van medicijnen.
De natuurlijke geschiedenis van breed neutraliserende antilichamen
Terwijl wetenschappers in het begin van de jaren negentig voor het eerst bNAbs gingen identificeren, was het pas in 2009 dat een aantal zeer effectieve kandidaten de aandacht van vaccinonderzoekers trok. Onder deze was VRC01, een bNAb die was geïsoleerd van een Afro-Amerikaanse man en waarvan later werd aangetoond dat hij 90% van alle HIV-1-stammen neutraliseerde.
VRC01 werkt door zich te hechten aan de CD4-bindingsplaats op het oppervlak van het virus, waardoor wordt voorkomen dat HIV een kwetsbare gastheercel binnengaat.
Vroege dierproeven waarbij VRC01 werd onderzocht, lieten veelbelovend zijn, waarbij primaten werden geïnjecteerd met de antilichamen die gedurende een periode van zes maanden virale controle vertoonden.
Menselijke proeven daarentegen waren grotendeels teleurstellend. Een studie uit 2016 van de AIDS Clinical Trial Group toonde aan dat intraveneuze infusies van VRC01, hoewel goed verdragen, weinig hielpen om virale controle te behouden bij deelnemers die van hun medicatie waren afgetrokken. Meerdere injecties konden deze resultaten niet verbeteren.
De ontdekking van het nieuwe N6-antilichaam wordt als significant beschouwd onder degenen die het een natuurlijke opvolger van VRC01 zien, zowel wat betreft de genetische afstamming als de potentie.
En er is sterk bewijs om deze opvattingen te ondersteunen.
Voorafgaand aan N6 waren de meeste bNAb-kandidaten ofwel extreem breed maar mild krachtig (zoals het geval was met VRC01) of extreem krachtig maar minder breed. N6 lijkt, althans in preklinische studies, op beide fronten effectief te zijn en 98% van de 181 verschillende HIV-stammen te neutraliseren (waaronder 16 van de 20 stammen die immuun zijn voor andere bNAB in zijn klasse).
Veel van zijn effectiviteit kan worden toegeschreven aan de ongebruikelijke structuur van het antilichaam, waardoor het mogelijk is om "deuropeningen" van koolhydraten te voorkomen die andere bNAb's aan het virus kunnen binden.
Zal N6 de deur openen naar een hiv-middel?
Mocht N6 in menselijke proeven dezelfde resultaten kunnen bereiken, dan zou het de eerste dergelijke agent zijn om de diversiteit van HIV te compenseren, zowel op individueel als op populatiegebaseerd niveau.
Dat wil niet zeggen dat het niet dezelfde obstakels zal treffen als de vroege VRC01-onderzoeken, waarbij directe inoculatie niet de voordelen van elitecontrole kon repliceren. Evenzo is er weinig bewijs dat suggereert dat we het immuunsysteem kunnen induceren om deze antilichamen alleen te produceren, althans in hoeveelheden die voldoende zijn om als beschermend te worden beschouwd.
Een van de grootste uitdagingen voor onderzoekers is het feit dat de inductie van een enkele bNAb buitengewoon moeilijk is gebleken. Wanneer wetenschappers proberen een reactie te veroorzaken, zal het lichaam typisch antwoorden met een tegenstrijdige reactie, een reactie die het effect effectief dempt. In wezen is het de manier van het lichaam om het immuunsysteem "in de remmen te zetten" om ervoor te zorgen dat het niet onder-activeert (zoals gebeurt met auto-immuunziekten ) of onder-activeert (zoals gebeurt met immuunonderdrukkende stoornissen).
Verdere complicerende zaken zijn de latente reservoirs waar HIV jarenlang en zelfs decennia afgeschermd kan blijven voor detectie. Het probleem is dit: alleen het eerste circulerende virus kan worden geneutraliseerd door bNAbs; die verborgen in cellulaire reservoirs kan dat niet. Het is alleen door HIV te "schoppen" uit het verbergen dat bNAbs de kans hebben om een permanente, steriliserende genezing te bewerkstelligen. De veelzijdige strategie, in de volksmond bekend als "kick-kill", wordt tegenwoordig als een prioriteit beschouwd onder de toonaangevende HIV-onderzoeksteams.
De toekomst van bNAb-onderzoek
Of wetenschappers een van deze obstakels kunnen overwinnen, moet nog worden gezien. Wat we zeker weten, is dat N6 alle andere bNAbs die momenteel worden onderzocht, ver overtreft, zowel qua omvang als qua neutraliserend vermogen.
Vanwege zijn potentie lijkt N6 een voordeel te hebben ten opzichte van VRC01 voor zover het subcutaan kan worden geïnjecteerd, in plaats van via IV. Bovendien betekent het vermogen om bijna alle HIV-stammen te neutraliseren, dat het kan worden gebruikt als middel om infecties te behandelen en te voorkomen.
Terwijl je het onderzoek voorzichtig moet benaderen, lijkt het op papier allemaal veelbelovend. De volgende fase zou zich uitbreiden naar in vivo dierproeven, waarschijnlijk begin 2017.
Ondertussen beginnen in 2017 twee Fase II-onderzoeken, waarbij het gebruik van VRC01 als een vorm van hiv-preventie (in de volksmond bekend als hiv-pre-expositieprofylaxe of PrEP ) wordt onderzocht .
De grootschalige proeven bij mensen zullen bepalen of VRC01 een beschermend voordeel kan bieden onder HIV-negatieve personen mits twee intraveneuze infusies. De eerste vindt plaats op 24 locaties in Brazilië, Peru en de Verenigde Staten, met een inschrijving van 2700 mannen en transgenders die seks hebben met mannen . De tweede zal 1500 vrouwen rekruteren in Botswana, Kenia, Malawi, Mozambique, Zuid-Afrika, Tanzania en Zimbabwe.
> Bronnen:
> Bar, K .; Harrison, L .; Overton, E .; et al. "ACTG 5340: Het effect van VRC01 op virale kinetiek na onderbreking van analytische behandeling." Conferentie over retrovirussen en opportunistische infecties (CROI); Boston, Massachusetts; 22-25 februari, 2016; Conferentiesamenvatting 32LB.
> Chun, T .; Sneller, M .; Seamon, C .; et al. "Effect van infusie van breed neutraliserende antilichaam VRC01 op HIV-plasma-rebound." Conferentie over retrovirussen en opportunistische infecties (CROI); Boston, Massachusetts; 22-25 februari, 2016; Conferentiesamenvatting 311LB.
> Eroskin, A .; LeBlanc, A .; Weekes, D .; et al. "bNAber: database van algemeen neutraliserende antilichamen." Nucleic Acid Research. Januari 2014; 42 (databaseprobleem): D1133-1139.
> HIV Preventions Trials Network (HPTN). "HPTN Studies: Study List - HVTN 704 / HPTN 085 and HVTN 703 / HPTN 081." Washington, DC.
> Huang, J .; Kang, B .; Ishida, E .; et al. "Identificatie van een CD4-bindend siteantilichaam tegen HIV dat zich in de buurt van de pan-neutraliseringsbreedte ontwikkelde." Immuniteit. 15 november 2016; 45 (5): 1108-1121; DOI: 10.1016 / j.immuni.2016.10.027.