In de zomer van 2017 rapporteerden onderzoekers over de resultaten van de CANTOS-studie, waarin behandeling met het ontstekingsremmende medicijn canakinumab (Illaris, Novartis) het risico op ernstige cardiovasculaire voorvallen bij mensen met een hoog risico aanzienlijk verminderde.
De meeste deskundigen zijn van mening dat CANTOS zal worden herinnerd als een mijlpaalonderzoek, aangezien het het eerste echt solide klinische bewijs is dat medicamenteuze therapie specifiek gericht op het verminderen van ontstekingen de cardiale uitkomsten kan verbeteren.
Het identificeren van ontstekingen als een nieuw doelwit voor preventieve behandeling is zeker een reden voor optimisme, en we kunnen verwachten dat een grote hoeveelheid onderzoek nu in die richting zal worden geconcentreerd. We moeten echter ook sceptisch zijn over het feit dat het specifieke medicijn dat in de CANTOS-studie wordt gebruikt - canakinumab - ooit een belangrijke behandelingsoptie zal worden voor mensen met een verhoogd cardiovasculair risico.
Ontsteking en atherosclerose
Het is al tientallen jaren bekend dat ontsteking een rol speelt bij atherosclerose , en in het bijzonder dat ontstekingscellen een prominente eigenschap van atherosclerotische plaques zijn. Binnen die plaques geven macrofagen (een soort witte bloedcellen) die geoxideerd LDL-cholesterol hebben opgenomen een groot aantal ontstekingsstoffen af, waardoor ontstekingen worden veroorzaakt. Men gelooft al jaren dat deze ontsteking leidt tot plaque-groei en zelfs plaque-ruptuur. De breuk van een plaque kan dodelijk zijn. Plaqueruptuur is meestal de gebeurtenis die uiteindelijk leidt tot acuut coronair syndroom , wat leidt tot onstabiele angina of een hartaanval .
Er zijn ook aanwijzingen uit klinische onderzoeken die sterk suggereren dat ontsteking belangrijk is bij het bepalen van de uitkomst van een persoon met atherosclerose. In het bijzonder zijn verhoogde bloedspiegels van twee markers van ontsteking - C-reactief proteïne (CRP) en interleukine-6 - geassocieerd met een verhoogd risico op hartaanvallen en andere cardiovasculaire gebeurtenissen.
Bovendien hebben studies aangetoond dat statinegeneesmiddelen , die bekend staan om het verlagen van het cholesterolgehalte, maar die ook de ontsteking verminderen, effectief zijn bij het verbeteren van de klinische uitkomsten van personen met een hoog risico die hoge CRP-waarden hebben, zelfs als hun cholesterolniveaus niet bijzonder hoog zijn. (Veel experts geloven dat statines veel meer zijn dan "alleen maar" het verlagen van cholesterol, waardoor ze op unieke wijze effectief zijn in het verlagen van het cardiovasculaire risico. Lees meer over wat statines "anders" maakt. )
Tot de CANTOS-studie had echter nooit een klinisch onderzoek aangetoond dat het verminderen van de vasculaire ontsteking, zonder ook het cholesterolgehalte te verlagen, de klinische uitkomsten zou verbeteren.
De CANTOS-proef
De CANTOS-studie maakte gebruik van een uniek medicijn dat gericht is op een specifiek onderdeel van de ontstekingsreactie. Canakinumab is een monoklonaal antilichaam dat interleukine-1b remt, een cytokine dat van cruciaal belang is in de inflammatoire route gerelateerd aan interleukine-6. Canakinumab is sinds meerdere jaren goedgekeurd voor de behandeling van bepaalde ernstige reumatologische aandoeningen, maar is nooit gebruikt om hart- en vaatziekten te behandelen.
In het CANTOS-onderzoek werden meer dan 10.000 mensen die hartaanvallen hadden overleefd en die verhoogde CRP-bloedspiegels hadden, gerandomiseerd om injecties met canakinumab of placebo te ontvangen.
Na gemiddeld 3,7 jaar follow-up hadden mensen die waren gerandomiseerd om 150 mg injecties van canakinumab te krijgen (maar niet degenen die 50 mg of 300 mg kregen) een statistisch verlaagd risico op cardiovasculaire voorvallen (zoals gemeten met een samengesteld eindpunt bestaande uit niet-fatale hartaanvallen, niet-fatale beroerte of cardiovasculaire sterfte). De totale mortaliteit werd niet beïnvloed door canakinumab.
Het voordeel van 150 mg injecties, terwijl het statistisch significant was, was van relatief kleine omvang en van marginaal klinisch belang. In de placebogroep waren er 4,11 klinische voorvallen per 100 persoonsjaren, tegenover 3,86 voorvallen per 100 persoonsjaren bij mensen die 150 mg canakinumab kregen.
Met andere woorden, de absolute risicoreductie in de onderzoekspopulatie was minder dan 1 procent na bijna vier jaar behandeling. Hoewel dit niveau van voordelen niet erg indrukwekkend is, was het nog steeds statistisch significant. De resultaten van de CANTOS-studie laten dus voor het eerst duidelijk zien dat anti-inflammatoire therapie de algehele cardiovasculaire uitkomsten bij personen met een hoog risico kan verbeteren.
Het is de moeite waard om nogmaals te benadrukken dat canakinumab geen doorsnee ontstekingsremmend middel is. In plaats daarvan is het gericht op een specifiek en uniek aspect van de inflammatoire cascade. Het is helemaal niet duidelijk dat geneesmiddelen die andere aspecten van ontsteking beïnvloeden ook gunstig zouden zijn. Het is bekend dat de niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDS) het cardiovasculaire risico lijken te verslechteren . Het schijnbare cardiovasculaire voordeel dat met canakinumab wordt waargenomen, is dus niet van toepassing op andere ontstekingsremmende geneesmiddelen.
Als een kanttekening, werd waargenomen dat mensen in het CANTOS-onderzoek die canakinumab kregen een verminderd risico op overlijden door longkanker hadden - een andere aandoening waarbij een ontsteking een prominente rol lijkt te spelen. Dus de CANTOS-studie heeft ook een nieuwe weg geopend voor onderzoek naar ontstekingen en kanker.
De belangrijkste bijwerking die werd waargenomen met canakinumab in de CANTOS-studie was een kleine maar statistisch significante toename in overlijden als gevolg van infecties. Omdat een robuuste ontstekingsreactie vaak noodzakelijk is bij het bestrijden van infecties, was deze bevinding geen grote verrassing.
Wat dit allemaal betekent
Het is twijfelachtig of de CANTOS-studie zal leiden tot het wijdverbreide gebruik van canakinumab voor het verminderen van cardiovasculaire voorvallen bij mensen met een hoog risico. Niet alleen lijkt het feitelijke klinische voordeel van canakinumab er nogal marginaal uit, maar ook is dit medicijn buitengewoon duur. De huidige behandeling met canakinumab, bij mensen met ernstige reumatologische aandoeningen, kost ongeveer $ 200.000 per jaar. De bescheiden mate van cardiovasculair voordeel die wordt gezien in de CANTOS-studie zal vrijwel zeker niet het gebruik van een dergelijk duur medicijn rechtvaardigen.
Het belang van het CANTOS-onderzoek is dus hoogstwaarschijnlijk niet dat het een specifieke nieuwe preventieve therapie voor hartziekten heeft geïdentificeerd, maar dat het een nieuw doelwit voor onderzoek heeft geïdentificeerd.
Tot nu toe was het verlagen van het cardiovasculaire risico met medicatie vrijwel beperkt tot cholesterolverlaging (voornamelijk met statines) en misschien het remmen van trombose (met aspirine ). Het lijkt nu, veel duidelijker dan ooit tevoren, dat het onderdrukken van specifieke aspecten van de ontstekingsreactie in bloedvaten ook de incidentie van cardiovasculaire rampen kan verminderen.
We kunnen van farmaceutische bedrijven verwachten dat ze snel voordeel halen uit deze nieuwe benadering voor therapie en hun ontwikkeling van andere middelen die vasculaire ontsteking kunnen verminderen aanzienlijk versnellen. Als deze inspanning alles oplevert zoals veel experts nu voorspellen, zal de CANTOS-trial inderdaad uiteindelijk worden beschouwd als een belangrijke doorbraak in de behandeling van hart- en vaatziekten - of het gebruik van canakinumab zelf wel of niet gewoon wordt.
Een woord van
Het lijkt nu vrijwel zeker dat ontsteking een belangrijke rol speelt in de ontwikkeling van atherosclerose en in de uitkomst van mensen met atherosclerotische vaatziekte. De CANTOS-studie heeft aangetoond dat gerichte therapie gericht op specifieke aspecten van de ontstekingsreactie de uitkomst van mensen met een hoog risico aanzienlijk kan verbeteren.
Hoewel canakinumab - het medicijn dat wordt gebruikt in de CANTOS-studie - wellicht nooit op grote schaal wordt gebruikt voor hart- en vaatziekten, hebben onderzoekers nu een nieuwe manier gevonden om deze ziekte te behandelen. In de komende jaren kunnen we verwachten veel meer te horen over ontstekingen als oorzaak van atherosclerose, en over nieuwe therapieën gericht op het onderdrukken van deze ontsteking.
> Bronnen:
> Libby P, Ridker PM, Hansson GK, Leducq Transatlantic Network on Atherotrombosis. Ontsteking bij atherosclerose: van pathofysiologie tot praktijk. J Am Coll Cardiol 2009; 54: 2129.
> Ridker PM, Everett BM, Thuren T, et al. Ontstekingsremmende therapie met Canakinumab voor atherosclerotische aandoeningen. N Engl J Med 2017; DOI: 10,1056 / NEJMoa1707914.
> Weber C, Noels H. Atherosclerose: huidige pathogenese en therapeutische opties. Nat Med 2011; 17: 1410.