Genetica, demografie Geef inzicht in langdurige non-progressie op HIV
In aanwezigheid van een besmettelijk agens ( pathogeen ), kan ons lichaam op twee fundamentele manieren reageren: het kan ofwel actief weerstand bieden aan de ziekteverwekker of het tolereren.
Pathogene resistentie impliceert een immuunafweer waarmee het lichaam het pathogeen aanvalt en neutraliseert. Daarentegen is pathogene tolerantie de toestand waarbij het lichaam de ziekteverwekker niet bevecht, maar eenvoudig de daardoor veroorzaakte schade minimaliseert.
Door de ziekteverwekker actief te verdragen - in essentie, leven met de ziekteverwekker in plaats van een totale aanval aan te bieden - neigt de ziekte heel langzaam te vorderen in het geïnfecteerde individu, zelfs wanneer de belasting van het pathogeen hoog is.
Bij mensen met lage ziektetolerantie blijft het lichaam in een voortdurende staat van hoog alarm, constant producerend antilichamen en verdedigende T-cellen in reactie op de pathogeen (met inbegrip van CD4 T-cellen die de immune reactie teweegbrengen).
Door dit te doen, kan een ziekte zoals HIV veel sneller vorderen, omdat er onder andere meer CD4 + T-cellen te infecteren zijn. Geleidelijk aan, als HIV erin slaagt om deze "helper" T-cellen weg te vagen , wordt het immuunsysteem zodanig aangetast dat het weerloos wordt.
Mensen met hoge tolerantie zijn in staat de immuunrespons te moduleren, wat vaak zorgt voor minimale of geen expressie van de ziekte op de middellange tot lange termijn.
Inzicht in HIV-tolerantie
HIV-tolerantie is nog steeds niet erg goed begrepen, maar toenemend onderzoek heeft wetenschappers een idee gegeven waarom sommige individuen beter met het virus omgaan dan anderen.
In september 2014 evalueerden onderzoekers van het Zwitserse Federale Instituut voor Technologie in Zürich gegevens van de lopende Zwitserse HIV-cohortstudie, die in 1988 werd gestart, en keek specifiek naar 3.036 patiënten om de relatie te bepalen tussen de set-point virale lading van de patiënt (dwz, waar de virale lading stabiliseert na acute infectie) en hun achteruitgang in CD4 + T-cellen .
Door dit te doen, konden de onderzoekers zowel de resistentie van het individu tegen HIV (gemeten aan de hand van de virale lading) als de tolerantie voor HIV (gemeten aan de hand van de CD4-afname) kwantificeren. Simpel gesteld, hoe langzamer de afname, hoe groter iemands tolerantie voor HIV.
Door deze waarden te combineren met de demografie en genetische samenstelling van de patiënt, hoopten de wetenschappers enkele overeenkomsten te vinden om de precieze mechanismen die verband houden met HIV-tolerantie te lokaliseren.
Wat de onderzoekers hebben geleerd
Hoewel het onderzoek geen verschil aantoonde in hoe goed mannen en vrouwen HIV verdroegen (ondanks vrouwen met een bijna tweevoudig lager viraal set-point), speelde leeftijd een belangrijke rol, waarbij de tolerantie geleidelijk afnam als een persoon tussen 20 en 40 jaar oud en dan zelfs nog van de leeftijd van 40 tot 60 jaar. Sterker nog, tegen de tijd dat een persoon de leeftijd van 60 jaar bereikte, leek de ziekte bijna tweemaal zo snel te groeien als die van een 20-jarige.
Het onderzoek toonde ook aan dat er geen duidelijke relatie was tussen HIV-resistentie en tolerantie in een geïnfecteerd individu - dat tolerantie en resistentie onafhankelijk of van elkaar zouden werken. In zeldzame gevallen waar ze samenwerkten, waarbij een laag viraal setpoint gepaard ging met een langzame CD4-afname, was de ziekteprogressie vaak zo traag dat die persoon werd gedefinieerd als een elite-controller die HIV jarenlang en zelfs tientallen jaren kan verdragen zonder het gebruik van antiretrovirale geneesmiddelen .
Door te kijken naar erfelijke factoren, konden de onderzoekers ook vaststellen dat genetica geen enkele rol speelde in hoe goed een persoon hiv tolereerde of weerstond, en bevestigde ze elk als een afzonderlijk biologisch mechanisme.
Wat ze wel vonden, was dat één specifiek gen, de HLA-B , een sterke associatie had met HIV-tolerantie / resistentie. Het gen, dat instructies geeft voor het maken van eiwitten die de sleutel zijn tot een immuunrespons, bleek aanzienlijk te variëren onder het met HIV geïnfecteerde cohort. Sommige van de HLA-B-varianten (allelen) verleenden een sterkere resistentie tegen HIV, terwijl andere varianten correleerden met grotere tolerantie.
Bovendien bleek bij individuen die dezelfde variant van het HLA-B-gen tot expressie brengen (homozygoten), de ziekteprogressie sneller te zijn. Het tegenovergestelde werd waargenomen bij die met twee verschillende genetische varianten (heterozygoten). Hoewel de observationele gegevens dwingend zijn, is het nog steeds niet helemaal duidelijk hoe deze erfelijke factoren dit specifieke fenomeen beïnvloeden.
De onderzoekers suggereerden ook dat bepaalde HLA-B-allelen een snellere ziekteprogressie kunnen veroorzaken door het lichaam in een staat van voortdurende immuunactivatie te houden, resulterend in een aanhoudende ontsteking die meerdere orgaansystemen op de lange termijn kan beschadigen.
Door deze genetische mechanismen beter te begrijpen, wordt er theorie verondersteld dat wetenschappers uiteindelijk in staat zullen zijn om ze te moduleren, waardoor individuen hiv-infectie beter kunnen verdragen terwijl de schade die wordt veroorzaakt door aanhoudende immuunactivatie / chronische ontsteking wordt geminimaliseerd.
bronnen:
Regoes, R .; McLaren, P .; Battegay, M .; et al. "Ontsluiting van menselijke tolerantie en resistentie tegen HIV." PLoS | Biology. 16 september 2014; 12 (9): e1001951.