Onze immuunsystemen zijn echte wonderen - ze houden onze kriebelende darmbacteriën onder controle; ze vechten tegen een spervuur van binnenvallende virussen en met succes roeien ze de meeste kankers bij het begin uit lang voordat ze ooit een probleem worden. Belangrijke ontdekkingen op het gebied van immunotherapie in de afgelopen 20 jaar hebben geleid tot belangrijke nieuwe ontwikkelingen in therapieën die de werking van het immuunsysteem verder verbeteren.
Evolutie van immunotherapie
Voordat we de immunotherapie-opties voor prostaatkanker bespreken, merken we op dat er veel valse starts en voortijdige verklaringen van overwinning zijn geweest op weg naar effectieve immunotherapie. De FDA heeft bijvoorbeeld twintig jaar geleden interleukine 2 voor melanoom goedgekeurd. Ondanks een responspercentage van slechts 10 procent en ernstige toxische effecten, gaf interleukine 2 een sprankje hoop op een moment dat het uitgezaaide melanoom totaal hopeloos en onbehandelbaar was. Het medicijn was een kleine maar hoopvolle aanmoediging voor een toekomstige, effectievere therapie.
Nu horen we dramatische omkeringen op het gebied van melanoombehandeling. Onlangs vertelden de media ons bijvoorbeeld dat we ons moesten voorbereiden op het einde van president Jimmy Carter - zijn melanoom was in de hersenen terechtgekomen. Toen had een schijnbaar wonder - een nieuw immunotherapie-medicijn - hem kankervrij gemaakt. Fake nieuws? Helemaal niet. Moderne immunotherapie kan hopeloze gevallen in remissies veranderen.
Hoe is de radicale vooruitgang tot stand gekomen? Er is een enorme verdieping geweest in ons begrip van de innerlijke werking van het immuunsysteem. In eenvoudige termen weten we nu dat het immuunsysteem uit drie hoofdcomponenten bestaat:
- Regulerende cellen, TRegs genoemd, voorkomen dat overactiviteit van het immuunsysteem uit de hand loopt.
- Killer-T-cellen vallen de kankercellen aan en doden ze.
- Dendritische cellen werken als detectorcellen, worden uitgezet en vinden kanker en leiden dan het immuunsysteem zodat het weet welke cellen moeten worden vernietigd. Dendritische cellen, nadat ze kanker hebben ontdekt, begeleiden de moordenaarscellen naar 'thuis' en vallen kanker aan.
Provenge voor prostaatkanker
Prostaatkanker was een relatief vroege deelnemer aan de immuniteitspartij toen Provenge in 2010 werd goedgekeurd door de FDA. De FDA-goedkeuring was gebaseerd op de resultaten van een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde, klinische studie die aantoonde dat Provenge de levensverwachting verbeterde voor mannen met gevorderde prostaatkanker met 22,5 procent.
Provenge werkt met een innovatieve methode die de activiteit van dendritische cellen verbetert. Zoals eerder opgemerkt, zijn de dendritische cellen de "bloedhonden" van het immuunsysteem, in staat om uit te snuiven en kankercellen te lokaliseren. Het Provenge-proces is gebaseerd op bloedextractie met leukaferese om de dendritische cellen te verwijderen. Deze cellen worden vervolgens in het laboratorium verwerkt, waardoor ze prostaatzuurfosfatase (PAP) kunnen herkennen - een algemeen moleculair kenmerk dat zich op het oppervlak van prostaatkankercellen bevindt. Zodra ze zijn geactiveerd, worden de dendritische cellen terug in het bloed van de patiënt ingebracht, waar ze de killer-T-cellen stimuleren om de kankercellen beter te identificeren en aan te vallen, omdat ze in staat zijn gesteld om de PAP-oppervlaktekenmerk te identificeren en als doelwit te gebruiken.
Provenge kan worden beschouwd als de ultieme gepersonaliseerde kankerbehandeling, omdat dendritische cellen worden gefilterd uit het bloed van elke patiënt, versterkt in het laboratorium om prostaatkankercellen aan te vallen en vervolgens opnieuw worden geïnfundeerd in diezelfde patiënt. Hoe opwindend deze technologie ook klinkt, het is misschien verrassend om te horen dat artsen en patiënten zich maar langzaam hebben opgewarmd tot het idee om Provenge te gebruiken. Deze lethargische houding ten opzichte van de adoptie van Provenge was onverwacht toen Provenge voor het eerst op de markt kwam, gezien de populariteit van veel immuunversterkende alternatieve therapieën zoals Graviola, shiitake-paddenstoelen, pau de arco en Essiac-thee.
Waarom zou er enige aarzeling zijn om een FDA goedgekeurde soort van immunotherapie te gebruiken?
kritieken
Critici wezen erop dat Provenge duur is en dat de gemiddelde ontvanger slechts drie of vier maanden extra verdient. In de echte wereld van kankertherapie (niet de wereld van klinische onderzoeken), is dit echter een verkeerde veronderstelling. Mannen die deelnemen aan klinische onderzoeken zijn niet representatief voor typische prostaatkankerpatiënten die door de FDA goedgekeurde therapieën ontvangen. Over het algemeen hebben mannen die klinische proeven ondergaan de veel meer geavanceerde ziekte. Dit komt omdat patiënten het uitstellen van een klinische proef uitstellen tot na het mislukken van de standaardbehandelingen.
Daarom is de overleving van mannen in een klinische studie relatief kort, ongeacht het type behandeling dat wordt toegediend. Niettemin moet elke medicatie waarvan bewezen is dat ze de overleving onder deze ongunstige omstandigheden verlengt, consequent zijn. Dat is de reden waarom medicijnen die een overlevingsverlenging vertonen, door de FDA worden goedgekeurd. Het punt is dat het medicijn betere resultaten zal opleveren wanneer het wordt gebruikt om mannen in een eerder stadium te behandelen.
Behandeling in verschillende stadia
Het uitgangspunt dat Provenge een grotere impact heeft wanneer het wordt gebruikt om prostaatkanker in een eerder stadium te behandelen, werd onderzocht door een heranalyse van de oorspronkelijke gegevens die leidden tot Provenge's aanvankelijke goedkeuring door de FDA. De heranalyse toonde aan dat mannen met de ziekte in een vroeg stadium inderdaad een veel grotere mate van overlevingsverlenging hadden. In feite werd de hoeveelheid verlengingsverlenging toenemend groter toen Provenge eerder was begonnen.
Bij deze heranalyse werden vier groepen mannen geëvalueerd, ingedeeld naar hun verschillende PSA- niveaus aan het begin van de Provenge-behandeling: mannen met PSA-waarden onder 22, mannen met PSA tussen 22 en 50, mannen met PSA tussen 50 en 134, en mannen met PSA groter dan 134.
De onderstaande tabel geeft een samenvatting van de overlevingskansen van mannen die met Provenge werden behandeld, vergeleken met de mannen die met placebo werden behandeld, onderverdeeld naar het niveau van PSA aan het begin van Provenge. Het netto overlevingsverschil (in maanden) tussen de Provenge en de placebo staat het laatst vermeld.
PSA-niveau | ≤22 | 22-50 | 50-134 | > 134 |
|---|---|---|---|---|
Aantal patiënten | 128 | 128 | 128 | 128 |
Pro venge | 41.3 | 27.1 | 20.4 | 18.4 |
Pla cebo | 28.3 | 20.1 | 15.0 | 15.6 |
Overlevingsverschil | 13.0 | 7.1 | 5.4 | 2.8 |
Zoals de tabel illustreert, bestond er een overlevingsvoordeel voor alle met Provenge behandelde groepen in vergelijking met de met placebo behandelde mannen. De mate van overlevingsverbetering was echter het grootst bij mannen die Provenge begonnen toen PSA het laagst was. Mannen die Provenge startten toen hun PSA jonger was dan 22 jaar, leefden 13 maanden langer dan mannen in een vergelijkbaar stadium en werden placebo-behandeld. Mannen in zeer gevorderde stadia, met PSA-waarden boven 134, leefden slechts een paar maanden langer dan de mannen die placebo kregen.
Toepassing
Naysayers vragen de werking van Provenge om een andere reden. De meeste soorten effectieve prostaattherapie, zoals hormonale therapie en chemotherapie, veroorzaken een afname van PSA-waarden. Maar met Provenge is dit meestal niet het geval. Mensen vragen zich dan ook af hoe Provenge de overleving kan verlengen?
Ze vergeten dat de effectiviteit van standaard prostaatkankertherapieën, zoals chemotherapie en hormoonblokkade, alleen wordt ondersteund door continue toepassing. Zodra de behandeling is gestopt, stoppen de antikankereffecten en neemt de kanker weer toe.
Het immuunsysteem daarentegen, eenmaal geactiveerd, heeft een blijvend doorgaand effect. Daarom, zelfs als Provenge slechts een minimale vertraging van de ziekteprogressie veroorzaakt, is er een cumulatief effect over de rest van de levensduur van een patiënt, omdat het effect continu is. En hoe langer een mens leeft, hoe groter het voordeel.
Kankermetastasen volgen
Op basis van de gegevens in de bovenstaande tabel wordt logisch geconcludeerd dat Provenge onmiddellijk moet worden gestart bij elke man die is gediagnosticeerd met klinisch significante prostaatkanker . Helaas dekken verzekeringsmaatschappijen alleen de Provenge-behandeling nadat mannen hormoon (Lupron) -resistentie en uitzaaiingen van kanker hebben ontwikkeld. Omdat in de meeste gevallen hormoonresistentie optreedt vóór metastasen, moeten mannen met recidiverende prostaatkanker die hun PSA onder controle hebben met Lupron op zoek zijn naar een stijging van PSA. Hormoonresistentie wordt gedefinieerd als een stijging van PSA op Lupron of een Lupron-achtig medicijn.
Bij de eerste indicatie dat PSA begint te stijgen, moeten mannen een krachtige zoektocht naar metastasen beginnen. Momenteel zijn PET-scans de beste manier om metastasen te vinden, terwijl de PSA zich nog steeds in een relatief laag bereik bevindt, bijvoorbeeld onder twee. Er zijn verschillende soorten PET-scans die u kunt gebruiken: F18-botscans, Axumin, C11-acetaat, C11-choline of een Gallium68 PSMA. Als deze scans in eerste instantie geen metastatische ziekte detecteren, moeten ze minstens elke zes maanden worden herhaald totdat de gemetastaseerde aandoening zich bevindt, waarna Provenge onmiddellijk moet worden gestart.
Een ander type immunotherapie
In de afgelopen 30 jaar zijn veel pogingen om het immuunsysteem te gebruiken mislukt. We beginnen te leren dat deze mislukkingen te wijten zijn aan overactiviteit van de regulatorische component van het immuunsysteem. Wanneer het lichaam een nieuwe immuunactiviteit genereert, stimuleert de activiteit zelf zelfregulering om de ontluikende immuunrespons te onderdrukken. Dit is om de ontwikkeling van destructieve immuunziekten zoals lupus, reumatoïde artritis of multiple sclerose te voorkomen.
Nu hebben onderzoekers geleerd dat kankercellen deze regulatorische component van het immuunsysteem gebruiken door immuunonderdrukkende hormonen te produceren. Deze hormonen doen het immuunsysteem in slaap vallen, waardoor de kankercellen zich kunnen vermenigvuldigen door de moordende T-cellen op afstand te houden. De regulerende cellen, de Treg-cellen, worden in zekere zin "gekidnapt" en gebruikt als een schild om de antikankeractiviteit van ons immuunsysteem te verminderen. Dit onvermogen van het immuunsysteem om kanker aan te vallen is niet te wijten aan immuunzwakte; in plaats daarvan is het immuunsuppressie van verhoogde regulerende activiteit geïnitieerd door de kankercellen. Met dit nieuwe inzicht zijn specifieke farmaceutische middelen ontworpen om dit probleem te compenseren.
Yervoy is zo'n medicijn, eentje dat door de FDA is goedgekeurd voor de behandeling van melanoom. Yervoy functioneert door het blokkeren van CTLA-4, een regulerende "switch" op het oppervlak van Treg-cellen. Wanneer deze schakelaar "aan" is, neemt de regulatoire activiteit toe en wordt het immuunsysteem onderdrukt. Wanneer Yervoy CTLA-4 "uitschakelt", wordt de remmende werking van de Treg-cellen onderdrukt en is het netto-effect verbeterde immuunsysteemactiviteit.
Eerste onderzoek naar evaluatie van Yervoy bij mannen met prostaatkanker is veelbelovend, vooral in combinatie met bestraling (zie hieronder). Recentere onderzoeken suggereren echter dat een ander medicatie die blokkeert door de regulatie, Keytruda genaamd, mogelijk beter werkt.
Keytruda blokkeert een andere regelgevende schakelaar genaamd PD-1. Voorlopige onderzoeken bij patiënten met prostaatkanker suggereren dat Keytruda een groter antikankereffect kan veroorzaken dan Yervoy en minder bijwerkingen kan veroorzaken. Als deze voorlopige bevindingen met Keytruda worden bevestigd, kan combinatietherapie met Keytruda plus Provenge een goede manier zijn om de antikankeractiviteit van het immuunsysteem verder te verbeteren.
Het abscopale effect
Straling, gericht op een metastatische tumor gedetecteerd door een scan, is een andere potentiële manier om het immuunsysteem te stimuleren via een proces genaamd het Abscopal-effect. Wanneer een stralingsbundel de tumorcellen beschadigt, naderen de cellen van ons immuunsysteem de afstervende tumor en verwijderen de overgebleven cellulaire resten. Het Abscopal-effect bestaat daarom uit immuuncellen die eerst tumor-specifieke moleculen identificeren op de stervende tumorcellen en vervolgens kankercellen opsporen in andere delen van het lichaam met behulp van diezelfde tumorspecifieke moleculen als doelwit.
Er zijn verschillende aantrekkelijke aspecten voor stralingsgeïnduceerde immuuntherapie:
- Bij selectieve en vakkundige toediening zijn er in wezen geen bijwerkingen.
- De behandeling wordt gedekt door alle vormen van verzekering.
- De straling is meestal krachtig genoeg om de tumor die wordt gericht te elimineren.
- Het is gemakkelijk om spotstraling te combineren met Provenge, Keytruda of beide.
Een woord van
Ons begrip van immunotherapie voor prostaatkanker vordert snel maar staat nog in de kinderschoenen. Toch is het spannend om te beseffen dat we al verschillende effectieve tools tot onze beschikking hebben. De uitdaging voor de toekomst is leren hoe deze nieuwe tools optimaal kunnen worden gebruikt, hetzij zelf of in combinatie met elkaar. Houd een open gesprek met uw arts over opties voor immunotherapie om te bepalen of ze geschikt zijn voor u.
> Bronnen:
> Higano, Celestia S. "Sipuleucel-T: Autologe cellulaire immunotherapie voor gemetastaseerde, castratieresistente prostaatkanker." In Drug Management of Prostate Cancer , pp. 321-328. Springer New York, 2010.
> Kantoff, Philip W., Celestia S. Higano, Neal D. Shore, E. Roy Berger, Eric J. Small, David F. Penson, Charles H. Redfern et al. "Sipuleucel-T-immunotherapie voor castratieresistente prostaatkanker." New England Journal of Medicine 363, nr. 5 (2010): 411-422.
> Lipson, Evan J., Patrick M. Forde, Hans-Joerg Hammers, Leisha A. Emens, Janis M. Taube en Suzanne L. Topalian. "Antagonisten van PD-1 en PD-L1 bij de behandeling van kanker." In Seminars in oncology , vol. 42, nee 4, blz. 587-600. WB Saunders, 2015.
> Silvestri, Ida, Susanna Cattarino, Sabrina Giantulli, Cristina Nazzari, Giulia Collalti en Alessandro Sciarra. "Een perspectief van immunotherapie voor prostaatkanker." Kanker 8, nee. 7 (2016): 64.