Misschien doet het immuunsysteem denken aan beelden van witte bloedcellen die op bacteriën kauwen, of antilichamen die een vreemde indringer aanvallen - dit zijn de verdedigingsmiddelen van je lichaam tegen bacteriën en virussen die je ziek kunnen maken. Meer en meer echter, het immuunsysteem wordt bekend om zijn vermogen om kankercellen te detecteren, te zoeken en te vernietigen.
Met zo'n krachtige kracht als het immuunsysteem, moet er een manier zijn om dingen een stuk sneller te draaien, zodat normale, gezonde cellen niet per ongeluk worden aangevallen.
Gelukkig is het immuunsysteem ontworpen met deze veiligheidscontroles op zijn plaats. Kankercellen, die zijn ontstaan uit cellen die ooit normaal waren, kunnen deze veiligheidscontroles soms echter in hun voordeel gebruiken om te voorkomen dat ze worden aangevallen door het immuunsysteem. Deze veiligheidscontroles (mazen in feite) zijn wetenschappelijk bekend als immuuncontrolepunten en geneesmiddelen die de controlepunten verwijderen, zijn controlepuntremmers.
Immuun-checkpoints
Net als kritieke processen in zaken en logistiek, vereist de beslissing van het lichaam om een immuunrespons af te vuren vaak meerdere "aftekeningen" en "goedkeuringen" voordat de wielen in beweging worden gezet - elke afdeling kan al dan niet hetzelfde gewicht en één enkele lading dragen. afdeling dicteert niet noodzakelijk de beslissing.
Als zodanig helpen verschillende complexe beveiligingen om te voorkomen dat het immuunsysteem overdreven reageert op een buitenlandse indringer of een onderdeel van 'zelf' voor een gevaarlijke indringer aangezien. Deze voorzorgsmaatregelen kunnen stiekem door kankercellen worden gebruikt om immuundetectie te voorkomen, maar ze kunnen ook door geneesmiddelenontwikkelaars worden gebruikt om kankercellen los te maken zodat ze niet langer 'onzichtbaar' zijn voor het immuunsysteem .
Deze biologische zakelijke beslissing om een immuunrespons op te zetten vereist soms een belangrijke coördinatie met "de afdeling celdood" - dat wil zeggen, de geprogrammeerde dood 1 (PD-1) route die ontstekingsreacties in weefsels reguleert.
Checkpoint-remmers zijn geneesmiddelen om T-cellen te helpen bij het verkrijgen van marcherende orders
De PD-1-route heeft een "directe lijn" naar de T-cellen, de immune soldaten die eropuit gaan en kankercellen doden; Het is echter verre van zeker dat T-cel soldaten zichzelf organiseren, een front vormen en beginnen met het vernietigen van de kankercellen.
Dat komt omdat andere afdelingen ook input hebben over T-cellen en hun activiteiten. Er zijn meerdere sign-offs die moeten plaatsvinden voordat de soldaten hun marsorders ontvangen.
Een van de dingen die bepalen of de marsorders worden gegeven, is de PD1-receptor, die een soort van prominente generaal in de commandostructuur is. Twee "adviseurs" van deze generaal die sterk adviseren om oorlog tegen kankercellen te verklaren, zijn PDL-1 en PDL-2. Deze anti-oorlogsadviseurs, PDL-1 en PDL-2, zijn eigenlijk moleculen die zich binden aan PD1-receptoren op T-cellen. Als ze binden, vertellen ze de T-cellen dat ze moeten aftreden, dat ze geen marsorders hebben tegen kanker.
Kankercellen kunnen proberen om "anti-oorlogsadviseurs" massaal te produceren
Soms maken kankercellen veel anti-oorlogsadviseurs, in hun eigen belang. Eén of beide van PD-L1 en PD-L2, op cellen in de weefsels, waaronder kankercellen, kunnen binden aan PD1-receptoren op T-cellen en hun functie remmen.
Het blokkeren van deze interactie tussen PD-1 op T-cellen en zijn twee spelers, die zich op het oppervlak van andere cellen bevinden, kan resulteren in een sterkere activering van T-cellen en een reeks van gebeurtenissen die resulteert in een snelle ontstekingsreactie.
Behandelingen die gericht zijn op PD-1 of PD-L1
Sommige kankercellen produceren grote hoeveelheden PD-L1, wat hen helpt te ontsnappen aan een immuunaanval.
Onderzoekers op het gebied van geneesmiddelenontwikkeling kunnen behandelingen met monoklonale antilichamen maken die gericht zijn op de PD-1-receptor (de algemene) of de PD-L1-ligand (de anti-oorlogsadviseur) om de immuunrespons tegen kankercellen te stimuleren, en ze zijn gebruikt bij de behandeling van bepaalde kankers.
In het begin werd het succes gezien met solide tumoren, maar nu worden deze doelen ook onderzocht voor hematologische kankers of bloedkankers , zoals leukemie, lymfoom en myeloom. In het klassieke Hodgkin-lymfoom is de productie van PD-1-ligand (PD-L1 / 2) in de kankercellen toegenomen, dus er is optimisme over de kwetsbaarheid van Hodgkin-lymfoom voor PD-1-blokkade.
Aangezien deze therapieën het immuunsysteem versterken door enkele van de veiligheidslacunes weg te nemen, bestaat er bezorgdheid dat dit bij sommige mensen tot schade aan gezonde cellen en gerelateerde bijwerkingen kan leiden. Bijwerkingen die gewoonlijk worden geassocieerd met PD-1-blokkerende antilichamen zijn jeuk, huiduitslag en diarree. Minder vaak kunnen ze meer ernstige problemen veroorzaken in de longen, darmen, lever, nieren, hormonen makende klieren of andere organen.
Veel andere behandelingen die gericht zijn op PD-1 of PD-L1 worden nu ook getest in klinische studies, zowel alleen als in combinatie met andere geneesmiddelen. Slechts enkele van deze behandelingen zijn tot nu toe door de FDA goedgekeurd voor gebruik bij kanker, maar vele anderen worden nu in klinische onderzoeken bestudeerd. Naarmate het onderzoek vordert, zullen we het systeem beter begrijpen en beheersen.
> Bronnen:
Ansell SM, Lesokhin AM, Borrello I, et al. PD-1 blokkade met Nivolumab bij recidiverend of refractair Hodgkin-lymfoom. N Engl J Med. 2015; 372 (4): 311-319.
Pardoll DM. De blokkering van immuuncontroleposten bij immunotherapie bij kanker. Nat Rev Cancer. 2012; 12 (4): 252-64.
Romano E, Romero P. De therapeutische belofte om het PD-1 / PD-L1 immuuncontrolepunt bij kanker te verstoren: het ontketenen van de door CD8 T-cellen gemedieerde anti-tumoractiviteit resulteert in significante, ongekende klinische werkzaamheid in verschillende solide tumoren. J Immunother Cancer . 2015; 3: 15.
Amerikaanse Kankervereniging. Immuuncheckpoint-remmers voor de behandeling van kanker.