Immunotherapie komt snel naar voren als een dynamisch middel om ziektes te bestrijden, met name ziektes die moeilijk te behandelen zijn. Bij immunotherapie met kanker wordt het immuunsysteem op nieuwe manieren ingezet om tumoren te bestrijden. Immunotherapie-interventies kunnen het immuunsysteem direct stimuleren of het immuunsysteem voorzien van kunstmatige eiwitten of antigenen , om zo het immuunsysteem op tumoren te trainen.
Kankerbehandelingsvaccins zijn een vorm van immunotherapie die wordt gebruikt voor het behandelen van kankers die al bestaan. Meer in het algemeen zijn kankerbehandelingsvaccins biologische of biofarmaceutische middelen. Andere biologische stoffen omvatten bloedcomponenten, gentherapie, allergenen en andere vaccins.
Momenteel wordt Provenge het enige kankervaccin genoemd dat door de FDA is goedgekeurd voor de behandeling van prostaatkanker .
Kankerbehandeling Vaccins
Antigenen zijn stoffen die een reactie van het immuunsysteem veroorzaken. Veel kankerbehandelingsvaccins die in ontwikkeling zijn, verschaffen kanker-geassocieerde antigenen aan dendritische cellen. Deze dendritische cellen zijn immuuncellen die direct op het punt van injectie liggen (dermis) en het antigeen verwerken. Bovendien verhogen immunostimulerende moleculen die aanwezig zijn in het kankervaccin, de productie van moleculen die nodig zijn om uiteindelijk met T-cellen te interpoleren of deze te verhogen. Merk op dat kanker-geassocieerde antigenen specifiek kunnen zijn voor één type kanker of een groep van verschillende kankers.
Deze geactiveerde dendritische cellen migreren naar lymfeklieren, dit zijn kleine klonten immunologisch weefsel die zich door het hele lichaam bevinden. Zodra deze geactiveerde dendritische cellen het naar een lymfeklier maken, presenteren ze het kankerspecifieke antigeen aan T-cellen. Geactiveerde T-cellen reizen vervolgens door het hele lichaam en richten kankercellen die aanwezig zijn met het antigeen en lyseren, of breken de kankercellen af.
(Meer technisch, geactiveerde CD4 + T-cellen produceren cytokinen die de rijping van CD 8-cellen vergemakkelijken, die na rijping door het lichaam reizen.)
Volgens de FDA gebruiken verschillende kankervaccins die momenteel in ontwikkeling zijn, bacteriën, virussen of gisten als vehikels of vectoren om antigenen te transporteren. Bacteriën, virussen, gisten, enzovoort zijn van nature immunogeen en activeren zelf een immuunrespons; ze zijn echter aangepast om geen ziekte te veroorzaken.
Als alternatief kunnen kankerbehandelingsvaccins worden geformuleerd met behulp van DNA of RNA dat codeert voor antigenen. Dit genetische materiaal wordt vervolgens opgenomen in cellen die vervolgens de antigenen produceren. De hoop is dat deze gemodificeerde lichaamscellen dan voldoende met kanker geassocieerde antigenen zullen produceren om een krachtige immuunreactie te induceren om tumorcellen te doden.
Uiteindelijk moet aan drie criteria worden voldaan opdat tumorcellen door een vaccin worden vernietigd:
- er moet een voldoende grote hoeveelheid immuuncellen met uitgesproken affiniteit voor kankercellen worden geproduceerd
- deze T-cellen moeten in staat zijn om de tumor te infiltreren
- deze T-cellen moeten op de plaats van de tumor gaan werken om site-specifieke schade aan te richten
Hoe effectief zijn kankervaccins?
In de afgelopen jaren zijn honderden kanker (dendritische cellen) vaccins getest.
De responsratio's voor deze vaccins zijn echter zeer laag - ongeveer 2,6 procent. In feite hebben andere vormen van immunotherapie bewezen veel effectiever te zijn, wat vele deskundigen heeft beïnvloed om onze "obsessie" kankertherapeutische vaccins ter discussie te stellen.
Dus als kanker therapeutische vaccins zelden effectief zijn bij mensen, waarom blijven we middelen en tijd investeren in de ontwikkeling van kankervaccins? Er zijn ten minste drie redenen die onze interesse in dit type interventie verklaren.
Ten eerste zijn vaccins effectief geweest bij het voorkomen van kanker en dit succes is overgegaan op de behandeling van kanker met vaccins.
Met andere woorden, het werk dat we hebben gedaan met het ontwikkelen van preventieve kankervaccins heeft ons veel geleerd over de immunologie van kankercellen en heeft een theoretisch raamwerk opgeleverd voor de ontwikkeling van kankerbehandelingsvaccins. Er zijn momenteel twee vaccins die kanker voorkomen: het hepatitis B-vaccin voorkomt leverkanker en het humaan papillomavirus (HPV) -vaccin voorkomt keel-, baarmoederhals-, anale en andere kankers
Ten tweede zijn kanker therapeutische vaccins gemakkelijk toe te dienen en veroorzaken ze weinig ernstige nadelige effecten.
Ten derde zijn onderzoekers vaak bevooroordeeld in hun interpretatie van de resultaten van onderzoeken met kankertherapeutische vaccins, die bijdragen aan de hype rond dit type interventie. In het bijzonder richten onderzoekers zich op betekenisloze histologische of cellulaire veranderingen en lymfocyt (T-cel) infiltratie van tumoren in plaats van zich te concentreren op echte verandering: afname in tumorgrootte of verbetering van klinische symptomen.
Bovendien gebruiken hoofdonderzoekers die kankervaccins onderzoeken vaak misleidende beschrijvingen en woorden om resultaten te karakteriseren, zoals 'verdwenen symptomen', 'tijdelijke stopzetting van de groei bij sommige individuele metastasen', 'tumornecrose' en 'onverwacht lange overleving'. Zonder verdere details, betekenen deze termen weinig.
In samenhang hiermee is veel onderzoek naar het kanker-vaccin gedaan op het niveau van de medische basiswetenschappen met behulp van diermodellen. Muizen, zoals men waarschijnlijk kan afleiden uit hun grootte, gedrag en harige uiterlijk, zijn anders dan menselijke wezens. Dus, elk succes dat we zien bij het behandelen van deze dieren met therapeutische vaccins tegen kanker hoeft niet noodzakelijkerwijs te worden vertaald naar mensen.
Meer in het bijzonder, hoewel kankervaccins effectief zijn gebleken bij dieren, is het zeldzaam om dergelijk effect bij mensen te ontdekken. Concreet is er maar één kanker therapeutisch vaccin goedgekeurd door de FDA voor de behandeling van kanker bij de mens: Provenge. Er is momenteel echter een ander prostaatkankervaccin in Fase 3-onderzoeken dat effectief is gebleken: Prostvac.
Voordat we naar zowel Provenge als Prostac kijken, laten we een beetje kennis maken met onze kennis van prostaatkanker .
Prostaatkanker
Afgezien van huidkanker is prostaatkanker de meest voorkomende kanker bij Amerikaanse mannen. Hoewel bijna 1 op de 7 Amerikaanse mannen prostaatkanker ontwikkelt, sterven er veel minder aan de ziekte (ongeveer 1 op 39). In plaats daarvan sterven mannen vaak eerst aan een andere ziekte, zoals hartaandoeningen. Niettemin waren er in 2016 26.120 sterfgevallen veroorzaakt door prostaatkanker.
Wegens wijdverspreid testen voor prostaat-specifiek (PSA) antigeen, een biomarker voor prostaatkanker, zijn we in staat geweest om gevallen van prostaatkanker eerder te detecteren, terwijl de kanker nog steeds beperkt is tot de prostaat, Meer zelden, mannen die aanwezig zijn met prostaatkanker die is uitgezaaid of naar de botten is verspreid en dodelijk is geworden.
Factoren die het risico op prostaatkanker verhogen, zijn onder meer oudere leeftijd, Afrikaans Amerikaans ras en familiegeschiedenis.
De meeste mensen met prostaatkanker hebben geen behandeling nodig en worden in plaats daarvan geobserveerd door hun artsen. Behandeling voor prostaatkanker kan een afwachtend beleid (actieve bewaking), chirurgie (prostatectomie of verwijdering van de prostaat), radiotherapie en androgeen of geslachtshormoon, ontbering omvatten.
Provenge
Provenge of sipuleucel-T is een dendritisch-celvaccin dat in 2010 is goedgekeurd door de FDA. Provenge is een zogenaamde autologe cellulaire immunotherapie en wordt gebruikt voor de behandeling van uitgezaaide ziekten die zich nog niet zo ver hebben verspreid (minimaal invasief). Bovendien behandelt Provenge prostaatkanker die niet gevoelig is voor hormonen (hormoon ongevoelig).
Op een gerelateerde noot reageren hormoon ongevoelige kankers op hormoonontberingstherapieën, of medicijnen die knoeien met androgenen, of geslachtshormonen (denk aan medische castratie).
Provenge wordt bereid met behulp van witte bloedcellen van een patiënt (perifere mononucleaire bloedcellen) gepulseerd met een eiwit dat granulocyt-macrofaag-koloniestimulerende factor (GM-CSF) en prostaatzuurfosfatase wordt genoemd, of PAP, een prostaatkankerantigeen.
De reden waarom GM-CSF wordt gegeven met het antigeen PAP is omdat onderzoekers geloven dat GM-CSF de presentatie van het antigeen vergemakkelijkt. Merk op dat de perifere mononucleaire bloedcellen dienen als de dendritische cellen waaraan het antigeen wordt gepresenteerd.
Helaas verlengt Provenge het leven met slechts ongeveer 4 maanden. Desalniettemin kan deze tijd iemand toelaten zijn zaken op orde te krijgen en wat meer tijd met zijn gezin door te brengen.
Nadelige effecten van Provenge zijn onder andere:
- koorts
- rillingen
- vermoeidheid
- rugpijn
- hoofdpijn
Tijdens klinische onderzoeken met Provenge ondervonden enkele mannen ernstiger bijwerkingen, waaronder moeite met ademhalen, pijn op de borst, onregelmatige hartslag, flauwvallen van duizeligheid en schommelingen in de bloeddruk. Daarom moeten mensen met hart- en longproblemen deze voorwaarden bespreken met hun zorgverlener.
Prostvac
Het mechanisme van Prostvac verschilt van Provenge.
Prostvac bestaat uit een pokkenvirus (vogelpokken) vector, prostaatspecifiek antigeen (PSA) en een co-stimulerend complex genaamd TRICOM. Dit PSA-TRICOM-vaccin infecteert antigeen-presenterende cellen waardoor ze prostaatspecifieke antigeen-eiwitten op hun oppervlak tot expressie brengen. Deze antigeenpresenterende cellen presenteren zich vervolgens aan T-cellen en trainen ze om prostaatkankercellen aan te vallen.
Prostvac fase 2 klinische studies omvatten 82 deelnemers, waarvan er 42 Prostvac kregen. Prostvac verlengde de levensduur in de experimentele groep met een mediane waarde van 8,5 maanden. Momenteel bevindt Prostvac zich in klinische fase 3-onderzoeken en onderzoekers proberen niet alleen het overlevingsvoordeel van het geneesmiddel te bevestigen, maar proberen ook te achterhalen of GM-CSF aan het vaccin moet worden toegevoegd.
Tijdens klinische fase 2-onderzoeken zijn de nadelige effecten van Prostvac als volgt opgenomen:
- reacties op de injectieplaats (pijn, zwelling, roodheid, enzovoort)
- vermoeidheid
- koorts
- zwelling
- rillingen
- gewrichtspijn
- duizeligheid
- misselijkheid
- braken
- diarree
- constipatie
Prostaatkanker-vaccins zijn niet bedoeld om te worden gebruikt als eerstelijnsbehandeling van prostaatkanker. In plaats daarvan worden ze naast chemotherapie toegediend.
Wat is Imlygic?
In 2015 heeft de FDA een Imlygic, een oncolytisch vaccin voor de behandeling of een kwaadaardig melanoom goedgekeurd dat niet kan worden gebruikt. Hoewel het technisch gezien geen therapeutisch vaccin tegen kanker is, heeft Imlygic secundaire effecten die vergelijkbaar zijn met therapeutische vaccins tegen kanker.
Oncolytische virussen zijn een vorm van immunotherapie waarbij een genetisch gemanipuleerd virus rechtstreeks in een melanoomtumor wordt geïnjecteerd en tumorcellen worden afgebroken of verbroken. Naast het afbreken van de cellen hebben deze virussen een meer algemeen effect van het opwekken van een antitumoreffect vergelijkbaar met antikankervaccins.
Cancer Therapeutic Vaccines en I
Momenteel is het gebruik van kankervaccins in klinische settings beperkt. Bovendien was het, zoals eerder vermeld, erg moeilijk om kankervaccins te vinden die enig effect hebben op menselijke deelnemers. Het is onwaarschijnlijk dat we binnenkort kankervaccins zullen zien die worden gebruikt om een verscheidenheid aan kankers te behandelen.
Niettemin vertegenwoordigen kankervaccins vooruitgang van het immuunsysteem evenals het gebied van immunotherapie. Hoe beter we het specifieke immuunsysteem begrijpen, hoe beter we therapieën kunnen richten die op een dag levens zouden kunnen redden.
bronnen:
Goswami S, Allison JP, Sharma P. Immuno-Oncology. In: Kantarjian HM, Wolff RA. eds. Het MD Anderson-handboek van Medical Oncology, 3e . New York, NY: McGraw-Hill; 2016. Toegankelijk 19 mei 2016.
Kantoff PW et al. Algemene overlevingsanalyse van een fase II gerandomiseerde gecontroleerde trial van een op pokkenvirus gebaseerde PSA-gerichte immunotherapie in gemetastaseerde, castratieresistente prostaatkanker. J Clin Oncol. 1 maart 2010; 28 (7): 1099-1105.
Pienta KJ. Hoofdstuk 96. Prostaatkanker. In: Halter JB, Ouslander JG, Tinetti ME, Studenski S, High KP, Asthana S. eds. Hazzard's Geriatric Medicine and Gerontology, 6e . New York, NY: McGraw-Hill; 2009. Toegankelijk 22 mei 2016.
Rosenberg SA, Yang JC Restifo NP. Cancer Immunotherapy: Moving Beyond Current Vaccines. Nat Med . 2004 september: 10 (9): 909-915.