Onderzoekers die nieuwe combinatiestrategieën onderzoeken om HIV uit te roeien
Het was in 1984 toen de toenmalige minister van Volksgezondheid en Human Services Margaret Heckler dapper voorspelde dat een aids- vaccin 'binnen ongeveer twee jaar klaar zou zijn om getest te worden'.
Nu, meer dan 35 jaar na de epidemie, moeten we nog iets zien dat een levensvatbare kandidaat benadert, hetzij om virale transmissie te voorkomen of om mensen met HIV de mogelijkheid te geven om het virus te beheersen zonder het gebruik van medicijnen.
Betekent dit noodzakelijkerwijs dat we nergens zijn geraakt in al die tijd? Hoewel het zo lijkt, met een schijnbaar eindeloze reeks van publieke mislukkingen, is de waarheid dat we in de jaren tachtig en negentig zeer weinig gereedschappen hadden om de genetische geheimen van het virus te ontsluiten.
Vandaag, met meer en meer van deze tools tot onze beschikking - van geavanceerde 3D-elektronenmicroscopie tot gene-editing van de volgende generatie - zijn we dichter bij het vinden van de ongrijpbare remedie voor HIV?
Uitdagingen en beperkingen van vroeg onderzoek
Het is een feit dat, zelfs in 1984, onderzoekers zich goed bewust waren van de uitdagingen waarmee zij werden geconfronteerd bij het ontwikkelen van een effectief vaccin. In een rapport van het Amerikaanse Congres dat werd ingediend door het Office of Technology Assessment, merkten onderzoekers op dat:
"Noch levende virusvaccins voor AIDS, noch volledige geïnactiveerde preparaten die het genetisch materiaal van het AIDS-virus bevatten, houden op dit moment veel beloften," terwijl eraan wordt toegevoegd dat "als genetische mutaties (van HIV) significant genoeg zijn ... het moeilijk zal zijn om zich te ontwikkelen een effectief vaccin. "
Toevoegen aan het dilemma was het feit dat veel van de technologieën die nodig waren om een vaccin te ontwikkelen op dat moment grotendeels experimenteel waren, met name de recombinant DNA-technieken die worden gebruikt in modern vaccinonderzoek.
Maar zelfs met deze vroege mislukkingen kregen onderzoekers veel kennis over de beperking van traditioneel vaccinontwerp, namelijk
- dat de zogenaamde "volledig gedode" vaccins (waarbij HIV fysiek wordt vernietigd, hetzij door antibiotica, chemicaliën, hitte of straling) geen relevante immuunrespons opwekken.
- dat het eenvoudigweg activeren van de natuurlijke immuniteit van het lichaam onvoldoende is omdat HIV de cellen die een immuunrespons ( CD4 T-cellen ) orkesteren doodt, waardoor het lichaam niet in staat is om een effectieve verdediging op te bouwen.
- dat de hoge mate van mutatie HIV een enorme genetische diversiteit oplevert die het maken van een enkel vaccin mogelijk maakt - een die alle variante stammen van HIV kan neutraliseren - ongelooflijk moeilijk, zo niet onmogelijk.
De opkomst van therapeutische vaccins
In de afgelopen decennia is veel onderzoek geconcentreerd op de ontwikkeling van therapeutische vaccins. Kortom, als een kandidaat-vaccin niet in staat is om infecties volledig te voorkomen, kan het de progressie van de ziekte vertragen of zelfs stoppen in de reeds geïnfecteerde. Om een therapeutisch vaccin als effectief te beschouwen, suggereren autoriteiten dat het minstens 50% van de infecties bij de geïnoculeerde dieren zou moeten stoppen.
We zijn de afgelopen jaren dichter bij dat doel gekomen, niet meer dan de proef met RV144 in 2009. Deze Thaise studie, die twee verschillende vaccinkandidaten combineerde (die beide op zichzelf hadden achterhaald), liet een bescheiden reductie van 31% zien op infecties tussen deelnemers in de vaccingroep versus die in de placebogroep.
Die proef werd snel gevolgd door de RV505 , die bedoeld was om uit te breiden op die resultaten door een "priming" -vaccin te combineren met een "boosting" -vaccin gehuisvest in een gehandicapt adenovirus (een veel voorkomend type virus geassocieerd met een verkoudheid). In plaats daarvan werd het onderzoek voortijdig gestopt in april 2013, toen werd gemeld dat meer deelnemers aan het vaccin waren geïnfecteerd dan niet-vaccin deelnemers.
In de nasleep, vroegen velen in de onderzoeksgemeenschap hun bezorgdheid uit over de leegte achtergelaten door de RV505, wat suggereert dat het de vaccininitiatieven al decennialang zou kunnen vertragen.
Wat is de toekomst van HIV-vaccinonderzoek?
Ondanks het falen van de RV505 bleven een aantal kleinere onderzoeken verschillende primer / booster-strategieën onderzoeken.
De eerste van deze, de RV305 , heeft 167 HIV-negatieve deelnemers gerekruteerd uit de eerdere RV144-studie in Thailand. Het doel van het onderzoek is om te bepalen of aanvullende booster-inentingen de bescherming boven de 31 procent zullen verhogen.
Een tweede onderzoek, bekend als de RV306 , zal de werkzaamheid van verschillende soorten boostervaccins onderzoeken wanneer deze worden gebruikt in combinatie met de oorspronkelijke RV144-vaccins.
Ondertussen is veel van het recente onderzoek gericht geweest op zogenaamde "kick-kill" -strategieën. De combinatiebenadering is gericht op het gebruik van gespecialiseerde medicamenten om HIV uit zijn verborgen cellulaire reservoirs te schoppen, terwijl een tweede middel (of middelen) effectief het vrij circulerende virus doodt.
Er zijn enkele successen geboekt bij het opruimen van de virale reservoirs, waaronder het gebruik van HDAC-remmers (een type geneesmiddel dat is geclassificeerd als een antipsychoticum). Hoewel we veel te weten moeten komen over hoe wijdverspreid deze verborgen reservoirs kunnen zijn, lijkt de aanpak veelbelovend.
Evenzo hebben wetenschappers vooruitgang geboekt bij de ontwikkeling van immunologische agentia die in staat zijn de natuurlijke afweer van het lichaam te stimuleren. Centraal in deze strategie staan zogenaamde breed neutraliserende antilichamen (bNabs) -specifieke eiwitten die in staat zijn tot uitroeiing van een breed bereik van HIV-subtypes (in tegenstelling tot niet-breed neutraliserende antilichamen die één stam kunnen doden).
Door het bestuderen van elite-HIV-controllers (personen met een aangeboren resistentie tegen HIV), hebben wetenschappers de productie van een aantal veelbelovende bNAbs kunnen identificeren en stimuleren. De centrale vraag blijft echter: kan wetenschapper een ruime reactie stimuleren om HIV te doden zonder het geïnfecteerde individu te kwetsen? Tot op heden waren de vorderingen veelbelovend, zij het bescheiden.
In hun totaliteit worden deze proeven als significant beschouwd, omdat ze voortbouwen op lessen die zijn getrokken uit eerdere mislukkingen van het vaccin, namelijk:
- Falen betekent niet altijd een nederlaag. Het AIDVAX-vaccin, dat in 2003 niet in twee proeven bij de mens faalde, werd met succes hergebruikt als een "boostervaccin" voor de RV144-studie.
- 50 procent is niet buiten ons bereik. In feite toonde de Thaise studie aan dat het werkzaamheidspercentage van de vaccins in het eerste jaar meer in de orde van 60% lag, geleidelijk afnemend naarmate de tijd vorderde. Dit suggereert dat extra inentingen of booststrategieën een betere en duurzamere bescherming kunnen bieden.
- We moeten manieren vinden om 'de concurrentie te beperken'. Recent onderzoek heeft aangetoond dat concurrerende antilichamen het hart van het falen van de RV505 kunnen zijn. Genetische modellering suggereert dat de vaccins niet alleen de productie van immunoglobuline G (IgG) -antistoffen stimuleerden, zoals bedoeld, maar ook de aanleiding vormden voor de toename van immunoglobuline-A (IgA) -antistoffen, die het beschermende effect dempten. Het vinden van hen betekent overwinnen of dit competitieve effect is waarschijnlijk de grootste uitdaging voor de toekomst.
- Het is waarschijnlijk dat we geen enkel vaccin zullen vinden. De meeste deskundigen zijn het erover eens dat het een combinatiebenadering kan zijn van ofwel de uitroeiing van HIV ofwel een therapeutische "remedie". Door traditionele vaccin- en immunologische benaderingen te combineren, geloven velen dat we HIV kunnen blokkeren, zowel wat betreft het vermogen om te infecteren als het vermogen om zichzelf te verbergen voor detectie.
Is vaccinonderzoek de miljarden waard die worden besteed?
In een tijd waarin HIV-fondsen worden gekrompen of omgeleid, zijn sommigen begonnen zich af te vragen of de incrementele aanpak - het verzamelen van bewijsmateriaal langzaam met vallen en opstaan - de 8 miljard dollar al besteed aan vaccinonderzoek rechtvaardigt. Sommigen geloven dat het een verspilling van menselijke en financiële middelen is, terwijl anderen zoals Robert Gallo hebben beweerd dat de huidige vaccinmodellen niet sterk genoeg zijn om een incrementele aanpak te rechtvaardigen.
Aan de andere kant, als we meer beginnen te begrijpen over celgemedieerde immuniteit en de stimulering van algemeen neutraliserende antilichamen, zijn anderen van mening dat de kennis gemakkelijk kan worden toegepast op andere facetten van HIV-onderzoek.
In een interview in 2013 met de krant The Guardian , bracht Françoise Barre-Sinoussi , gecrediteerd als mede-ontdekker van HIV, het vertrouwen uit dat een functionele remedie binnen de komende dertig jaar misschien wel in zicht zou zijn.
Of de voorspelling verwachtingen wekt of hoop doet vervagen, het is duidelijk dat vooruitgaan de enige echte optie is. En dat de enige echte mislukking er een is waarvan we niets leren.
> Bronnen:
> Office of Technology Assessment. "Herziening van de respons van de volksgezondheidsdienst op AIDS." Washington, DC: Amerikaans congres; Februari 2005: p. 28. Cataloguskaartnummer 85-600510 van het Library of Congress.
> Rerks-Ngarm, S .; Pitisuttithum, P .; Nitayaphan, S .; et al. "Vaccinatie met ALVAC en AIDSVAX om HIV-1-infectie in Thailand te voorkomen." New England Journal of Medicine. 3 december 2009; 361 (23): 2209-20.
> Nationaal instituut voor allergie en infectieziekten (NIAID). "NIH beëindigt vaccinaties bij HIV-vaccinonderzoek." Washington, DC: National Institutes of Health (NIH). 25 april 2013.
> US Military HIV Research Program (MHRP). "RV144 Follow-upstudie RV305 begint in Thailand." Walter Reed Medical Center, Washington, DC; Persmededeling: 11 april 2012.
> Internationaal AIDS Vaccin Initiatief (IAVI). "Vooruitgang op weg naar een aids-vaccin." New York, New York; Persmededeling: juni 2012.
> Tomaras, G. "E103 HIV-1 Vaccine Elicited IgA en IgG Antistofspecificiteiten." Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes. April 2013; 62 (1): 52.
> MacNeil, J .; Johnson, M .; Birx, D; en Traumont, E. "HIV Vaccine Trial Justified." Wetenschap. 13 februari 2004: 303 (5660): 961.
> Connor, S. "Een remedie tegen HIV is nu een realistische mogelijkheid." De onafhankelijke. Gepubliceerd op 19 mei 2013.