Helpen kwaadaardige cellen luisteren naar zelfvernietiging signalen
CLL is het meest voorkomende type van volwassen leukemie . Net als andere soorten leukemie, is CLL een kwaadaardige tumor van de bloed- en bloedvormende cellen. In CLL bouwen de leukemiecellen zich vaak langzaam op in de loop van de tijd. Mensen die CLL ontwikkelen, kunnen heel verschillende ervaringen hebben, maar vaak worden ze gediagnosticeerd en blijven ze minimaal een paar jaar zonder symptomen leven .
Meestal is het een routinematige bloedtelling die hoge niveaus van lymfocytische witte bloedcellen - en niet van leukemiesymptomen - vertoont die een arts uitdaagt en uiteindelijk tot een diagnose leidt.
Soorten
Verschillende typen CLL gedragen zich anders. Sommigen groeien sneller dan anderen. De leukemiecellen van sneller groeiende en langzamer groeiende CLL-typen zien er op het oppervlak hetzelfde uit, maar laboratoriumtests kunnen helpen om het verschil tussen hen te bepalen. Zo wordt gedacht dat cellen die lage hoeveelheden eiwitten bevatten, ZAP-70 en CD38, langzamer groeien, aldus de American Cancer Society.
In bepaalde gevallen van CLL gaat een deel van chromosoom 17 verloren - en daarmee ook een belangrijk gen dat apoptose (geprogrammeerde celdood) bestuurt, p53 genaamd. De deletie van 17p wordt gevonden bij 3 tot 10 procent van de niet-behandelde personen, maar tot 30 tot 50 procent van de gevallen van recidiverende of refractaire. Met andere woorden, de 17p-deletie kan een indicator zijn van moeilijker te behandelen CLL.
Statistieken
In 2016 zullen er naar schatting 4.660 sterfgevallen door de ziekte in de Verenigde Staten zijn. Hoewel tekenen van CLL na een eerste behandeling gedurende een bepaalde periode kunnen verdwijnen, wordt de ziekte als ongeneeslijk beschouwd en zullen veel mensen een aanvullende behandeling nodig hebben vanwege de terugkeer van kankercellen.
Venclexta FDA-goedkeuring
Venclexta (venetoclax) is het eerste geneesmiddel in zijn soort dat goedgekeurd is - het is ontworpen om het vermogen van een cel om zichzelf te vernietigen (apoptose) te herstellen door het BCL-2-eiwit selectief te blokkeren.
Zoals hierboven opgemerkt, is CLL een ongeneeslijke ziekte en is terugval gebruikelijk, met tot 30 tot 50 procent van de mensen bij wie de CLL vorderde met de 17p-deletie, een genetische marker die is geassocieerd met een moeilijk te behandelen ziekte.
Deze FDA-goedkeuring betekent dat Venclexta is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met CLL met 17p-deletie, zoals gedetecteerd door een door de FDA goedgekeurde test, die ten minste één eerdere therapie hebben ontvangen. De goedkeuring was gebaseerd op bevindingen uit een klinische studie genaamd M13-982 die een algemene responspercentage van 80 procent bij Venclexta vertoonde.
Betekenis voor patiënten met CLL
"Tot de helft van de mensen van wie de CLL vorderde heeft 17p-deletie, een genetische marker die de ziekte moeilijk te behandelen maakt," zei Sandra Horning, MD, Chief Medical Officer en hoofd van Global Product Development. "Venclexta is het eerste goedgekeurde geneesmiddel dat is ontwikkeld om een natuurlijk proces op gang te brengen dat cellen helpt zichzelf te vernietigen, en is een nieuwe manier om mensen te helpen die eerder zijn behandeld en deze risicovolle vorm van de ziekte hebben."
Venclexta kreeg van de FDA de Doorbraaktherapie-aanduiding voor de behandeling van mensen met eerder behandelde (recidiverende of ongevoelige) CLL met 17p-deletie. Doorbraakstherapie is bedoeld om de ontwikkeling en herziening van geneesmiddelen die bedoeld zijn voor de behandeling van ernstige of levensbedreigende ziekten te bespoedigen en ervoor te zorgen dat mensen zo snel mogelijk toegang hebben tot geneesmiddelen via de FDA-goedkeuring. De nieuwe medicijnaanvraag voor Venclexta kreeg Priority Review, een aanduiding voor medicijnen waarvan de FDA heeft vastgesteld dat ze de mogelijkheid hebben om significante verbeteringen aan te brengen in de behandeling, preventie of diagnose van een ziekte.
Veiligheidsprofiel
Mogelijke ernstige bijwerkingen van Venclexta zijn longontsteking, laag aantal witte bloedcellen met koorts, koorts, abnormale immuunrespons die resulteert in een laag aantal rode bloedcellen , een laag aantal rode bloedcellen en tumorlysissyndroom (TLS). De meest voorkomende bijwerkingen van Venclexta zijn: laag aantal witte bloedcellen, diarree, misselijkheid, laag aantal rode bloedcellen, infectie van de bovenste luchtwegen, laag aantal bloedplaatjes en vermoeidheid. Een samengevoegde veiligheidsanalyse van 240 patiënten met eerder behandeld CLL uit drie klinische onderzoeken liet zien dat ernstige bijwerkingen werden gemeld bij 43,8 procent van de patiënten. Bijwerkingen worden ingedeeld op basis van de ernst, met toenemende ernst gaat u van 1 naar 4. De meest voorkomende bijwerkingen van graad 3 of 4 waren een laag aantal witte bloedcellen, een laag aantal rode bloedcellen en een laag aantal bloedplaatjes.
Volgens Pheobe Starr in het februari 2016 nummer van "American Health and Drug Benefits," heeft venetoclax zo'n sterke antitumoractiviteit dat het tumorlysissyndroom opkwam als een belangrijke zorg in voorstudies, maar dit leidde AbbVie (een van de sponsors van de studie) en de onderzoekers om het doseringsschema van venetoclax aan te passen, de behandeling bij 20 mg per dag in te leiden en de dosis langzaam gedurende 4 weken te verhogen tot een doeldosis van 400 mg per dag. De TLS-snelheid met het nieuwe doseringsschema was 6 procent in de cruciale studie, zonder klinische TLS.
Het versnelde goedkeuringsprogramma van de FDA maakt voorwaardelijke goedkeuring mogelijk van een geneesmiddel dat een onvervulde medische behoefte aan een ernstige aandoening vervult op basis van vroeg bewijs dat klinisch voordeel suggereert. Deze indicatie is goedgekeurd onder versnelde goedkeuring op basis van de totale respons. Voortdurende goedkeuring voor deze indicatie kan afhankelijk zijn van verificatie en beschrijving van klinisch voordeel in bevestigende onderzoeken.
Venclexta en BCL-2
Venclexta is een klein molecuul dat is ontworpen om selectief het BCL-2-eiwit te binden en remmen, dat een belangrijke rol speelt in een proces dat apoptose wordt genoemd, of geprogrammeerde celdood. In wezen is apoptose een cellulaire zelfvernietigingssequentie. Bcl-2 is een anti-apoptotisch eiwit. Door het remmen van Bcl-2 heeft Venetoclax een pro-apoptotisch effect op kankercellen - het induceert geprogrammeerde celdood.
BCL-2 ontleent zijn naam aan onderzoek dat al jaren geleden is gedaan naar B-cel lymfomen . B-lymfocyten, of B-cellen, zijn een soort wit bloed. Wetenschappers hebben geleerd dat veranderingen in de chromosomen in B-cellen ertoe hebben geleid dat het Bcl-2-gen is geactiveerd, waardoor de cellen kunnen overleven en groeien als kanker. Sinds die tijd is de betrokkenheid van BCL-2 ook ontdekt bij een aantal andere kankers. Naast CLL is BCL-2 betrokken bij melanoom-, borst-, prostaat- en longkankers.
Zoals hierboven opgemerkt, is BCL-2 ook gekoppeld aan kankercellen die resistent zijn tegen behandeling. CLL dat BCL-2-eiwit in massa produceert, is in verband gebracht met resistentie tegen bepaalde geneesmiddelen. Er wordt aangenomen dat het blokkeren van BCL-2 het signaleringssysteem kan herstellen dat cellen, inclusief kankercellen, vertelt zichzelf te vernietigen.
Venclexta wordt ontwikkeld door AbbVie en Genentech, een lid van de Roche Group. Samen zetten de bedrijven zich in voor onderzoek met Venclexta, dat momenteel wordt geëvalueerd in Fase III klinische studies voor de behandeling van recidiverende, refractaire en niet eerder behandelde CLL, samen met studies bij verschillende andere kankers.
Opkomende therapieën voor CLL
Venclexta wordt ook bestudeerd in combinatie met andere geneesmiddelen die worden gebruikt om CLL te bestrijden. Venclexta is het eerste goedgekeurde geneesmiddel dat is ontwikkeld om apoptose te herstellen door het BCL-2-eiwit selectief te blokkeren - en het is het 10e nieuwe geneesmiddel dat Genentech in de afgelopen zeven jaar heeft goedgekeurd.
Tot dusverre zijn 3 andere nieuwe geneesmiddelen goedgekeurd door de FDA voor de behandeling van patiënten met CLL, waaronder de Bruton's kinase-inhibitor ibrutinib (Imbruvica) , de PI3K-remmer idelalisib (Zydelig) en de anti-CD20 obinutuzumab (Gazyva) .
Omdat Venetoclax een ander mechanisme heeft, kan het zeer nuttig zijn in combinatie met andere CLL-geneesmiddelen met een aanvullend werkingsmechanisme.
bronnen:
Amerikaanse Kankervereniging. Wat is chronische lymfatische leukemie?
AbbVie Inc. Voorschriftinformatie van Venclexta.
Genentech, Inc. Genentech kondigt FDA-subsidies aan Venclexta ™ (Venetoclax) versnelde goedkeuring voor mensen met een moeilijk te behandelen type chronische lymfatische leukemie.
> NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Versie 1.2016.
> Roberts AW, Davids MS, Pagel JM, et al. Richten op BCL2 met Venetoclax bij gerecidiveerde chronische lymfatische leukemie. N Engl J Med . 2016; 374 (4): 311-22.
> Starr P. Venetoclax toont sterke activiteit in CLL. American Health & Drug Benefits. 2016; 9 (Specificatie nummer): 21.