Je lichaam heeft verschillende soorten witte bloedcellen. De ene soort, de lymfocyt , bestaat in twee hoofdtypen: de B-cel en de T-cel. Hier, in de context van kankerbehandeling, houden we ons voornamelijk bezig met dat tweede type, de T-cel.
Dus, wat is chimere antigeenreceptor (CAR) T-celtherapie? Kortom, het is een geavanceerde therapie die genetisch uw eigen T-cellen programmeert om kanker beter te herkennen en aan te vallen.
Het is een van de vele soorten immunotherapie die worden onderzocht. Als u geïnteresseerd bent in de biotechnologie achter dit soort therapie, biedt een meer gedetailleerde uitleg over hoe CAR T-celtherapie werkt dat perspectief.
Hier ligt de focus op deze 'levende therapieën' en andere soortgelijke behandelingen die werken via T-cellen - de 'immuunsysteemmilitairen' van je lichaam - om kanker te bestrijden door de tumorcellen te herkennen en aan te vallen. Sommige kankertherapieën die de T-cellen van uw lichaam gebruiken, zijn al goedgekeurd en andere zullen naar verwachting binnenkort volgen.
De weg effenen met op het immuunsysteem gebaseerde behandelingen
Knutselen met het immuunsysteem van je lichaam om kanker te bestrijden is niet helemaal nieuw. Er zijn zelfs voorbeelden van dergelijke therapieën (die zich richten op de T-celrespons) die al door de FDA zijn goedgekeurd: sipuleucel-T, ipilimumab en blinatumomab bijvoorbeeld.
Behandeling | Type kanker | Immuunsysteemactie |
Sipuleucel-T (Provenge) | Bepaalde gevallen van gevorderde prostaatkanker |
|
Ipilimumab (Yervoy) | Bepaalde gevallen van kwaadaardige melanomen huidkanker |
|
Blinatumomab (Blincyto) | Relapsed of refractaire B-cel precursor acute lymfoblastische leukemie (ALL) bij volwassenen en kinderen |
|
Een van hen, sipuleucel-T, klinkt heel erg als een CAR T-celtherapie, omdat het je immuuncellen gebruikt die eerst individueel uit de bloedbaan worden verzameld en vervolgens in het laboratorium worden verwerkt; ze worden geactiveerd en gemaakt om beter te reageren op de tumorcellen en worden vervolgens als therapie in de bloedbaan ingebracht.
Sipuleucel-T wordt echter beschouwd als een "autoloog vaccin" of een "autologe cellulaire immunotherapie" en niet als een CAR T-celtherapie, omdat de immuuncellen worden getraind om te reageren in plaats van genetisch gemanipuleerd te worden om te reageren op de tumorcellen. .
Immuun checkpoint-remmers zoals ipilimumab (hierboven) werken met de verschillende mechanismen van uw immuunsysteem om "de remmen aan te doen" of "het gaspedaal te raken" op het immuunsysteem van het lichaam, om te proberen uw immuunsysteem tegen kanker te gebruiken. Ipilimumab is slechts één voorbeeld van een geneesmiddel dat op deze manier werkt. Een ander voorbeeld van een immuuncontroleperser is pembrolizumab (Keytruda), dat zich richt op een "aan-uit-schakelaar" voor T-cellen, PD-1 genaamd.
CAR-T Cell Therapies: True "Living Drugs"
CAR-T celtherapieën zijn echter duidelijk hun eigen afzonderlijke entiteit. T-cellen worden uit je lichaam gehaald, genetisch geprogrammeerd om tumorcellen beter te herkennen en te doden, en vervolgens opnieuw geïntroduceerd als levende therapie. De cellen kunnen binnen 21 dagen worden gemanipuleerd en gekweekt en vervolgens worden ze opnieuw in de bloedbaan ingebracht.
CAR T-celtherapie is niet het soort therapie dat zou worden gebruikt voordat andere behandelingen werden geprobeerd - tenminste, niet op dit moment. Deze nieuwere behandelingen komen over het algemeen voort uit het ongelukkige feit dat, voor patiënten met een ziekte in een laat stadium, traditionele kankerbehandelingen, waaronder chirurgie, chemotherapie en bestralingstherapie, vaak een beperkte werkzaamheid bieden.
Tot nu toe zijn CAR-T celtherapieën alleen beschikbaar voor patiënten die zich hebben ingeschreven voor klinische onderzoeken, omdat de behandelingen in de VS als onderzoekend worden beschouwd, maar dit kan binnenkort veranderen. CAR-T-celtherapieën kunnen door de FDA worden goedgekeurd en zijn beschikbaar buiten klinische studies zodra 2017-2018.
Een korte lijst van enkele belangrijke kandidaten die klinisch worden ontwikkeld volgt.
CTL019 (tisagenlecleucel) door Novartis
CTL019 is een CD19-specifieke T-celtherapie op basis van chimere antigeenreceptor (CAR).
Laten we beginnen met het uitpakken van de vorige zin: CD19 is een molecuul op bepaalde immuuncellen genaamd B-cellen, en deze cellen kunnen de bron zijn van bepaalde soorten leukemie en lymfoom .
Een enkele dosis CTL019 heeft lange tijd remissies en mogelijk genezingen veroorzaakt (we weten het nog niet) voor scores van patiënten in onderzoeken die bijna geen behandelingsopties hadden.
Hier is een afname van ziektes waarvoor momenteel CTL019 wordt overwogen:
- CTL019 ontving FDA Breakthrough Therapy-aanduiding voor de behandeling van volwassen patiënten met recidiverend / ongevoelig diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL). (Lymfomen worden over het algemeen onderverdeeld in twee basisgroepen: Hodgkin en non-Hodgkin Het meest voorkomende type non-Hodgkin lymfoom is DLBCL).
- CTL019 moet ook worden goedgekeurd voor de behandeling van recidiverende of refractaire pediatrische en jong volwassen patiënten met B-cel acute lymfoblastische leukemie (ALL).
CTL019 ontving een unanieme (10-0) stem van goedkeuring van de Oncologic Drugs Advisory Committee van de FDA, wat betekent dat de dingen veelbelovend lijken voor de uiteindelijke goedkeuring. Novartis streeft ernaar dat CTL019 wordt goedgekeurd voor de behandeling van recidiverende of ongevoelige B-cel ALL bij pediatrische en jongvolwassen patiënten. Leukemie is de grootste kanker bij kinderen, en ALL is de meest voorkomende vorm, verantwoordelijk voor ongeveer 25 procent van de kindertijd kanker. Er zijn verschillende soorten ALL, inclusief B-cel ALL en T-cel ALL, en subtypen binnen hebben mogelijk hun eigen prognoses.
CTL019 wordt momenteel beoordeeld op prioriteit en tijdige goedkeuring zou het de eerste CAR-T celtherapie maken die beschikbaar is. De CAR T-cel behandeling zou alleen beschikbaar zijn voor het kleine aantal kinderen en jonge volwassenen wiens leukemie niet reageert op standaardzorg. Deze patiënten hebben meestal een slechte prognose, maar in de cruciale test van de therapie in bijna een dozijn landen ging 83 procent van de patiënten in remissie. Een jaar later bleef tweederde zo.
Omdat de behandeling niet alleen leukemische B-cellen vernietigt, maar ook de gezonde, kiembestrijdende variëteit, hebben patiënten een behandeling nodig om hen tegen infectie te beschermen. Ze ontvangen elke paar maanden infusies van immunoglobulinen als een beschermende maatregel.
Een van de meest voorkomende bijwerkingen is cytokine-afgifte-syndroom, dat hoge koorts en griepachtige symptomen veroorzaakt die in sommige gevallen zo gevaarlijk kunnen zijn dat de patiënt op de intensive care terechtkomt. De andere grote zorg is neurotoxiciteit, die kan leiden tot tijdelijke verwarring of mogelijk fatale hersenzwelling.
Om te proberen de patiëntveiligheid te garanderen, plant Novartis geen typische productuitrol, waarbij een medicijn zo wijd en agressief mogelijk wordt gepusht. Het bedrijf zal in plaats daarvan 30 tot 35 medische centra aanwijzen om de behandeling toe te dienen. Velen van hen hebben deelgenomen aan de klinische proef en hebben allemaal een uitgebreide opleiding gekregen.
Axicabtagene Ciloleucel door Kite Pharma
Kite Pharma, gevestigd in Santa Monica, Californië, is een bedrijf dat zich richt op CAR- en T-celreceptor-engineered celtherapieën. Vlieger ontwikkelt een CAR T-celtherapie, axicabtagene ciloleucel genaamd, die momenteel in de VS wordt beoordeeld voor de behandeling van patiënten met refractair agressief non-Hodgkin lymfoom (NHL). Patiënten met refractaire agressieve NHL hebben een slechte prognose met slechts 50 procent kans om zes maanden te overleven. Dit onderstreept de dringende medische behoefte van deze patiënten.
Net als CTL019 richt axicabtagene ciloleucel zich ook op het antigeen CD19, een eiwit dat tot expressie wordt gebracht op het celoppervlak van B-cel lymfomen en leukemieën. De T-cellen van de patiënt zijn gemanipuleerd om een chimere antigeenreceptor (CAR) tot expressie te brengen om het antigeen CD19 te richten.
In het proces voor de ontwikkeling en goedkeuring van geneesmiddelen heeft axicabtagene ciloleucel een vergelijkbaar profiel als dat van CTL019, in die zin dat de focus op maligniteiten met een B-celoorsprong, maar de B-cel ALL geen onderdeel lijkt te zijn van de klinische ontwikkeling momenteel.
Hier is een verspilling van ziekten waarvoor momenteel axicabtagene ciloleucel wordt overwogen:
- Axicabtagene ciloleucel heeft de Breakthrough Therapy Designation-status gekregen voor diffuus grootcellig B-cel lymfoom (DLBCL), getransformeerd folliculair lymfoom (TFL) en primair mediastinum B-cellymfoom (PMBCL) door de Amerikaanse FDA en Priority Medicines (PRIME) regulerende ondersteuning voor DLBCL in de EU.
De acceptatie als Doorbraaktherapie door de FDA wordt ondersteund door gegevens uit de ZUMA-1 Fase 2-studie die het primaire eindpunt van de objectieve responsratio (ORR) bereikte na een enkele infusie van axicabtagene ciloleucel met 82 procent (p <0,0001). Bij een mediane follow-up van 8,7 maanden had 44 procent van de patiënten een aanhoudende respons, waaronder 39 procent van de patiënten in volledige respons (CR).
Vaak voorkomende bijwerkingen zijn onder meer uitputting van de gezonde cellen die infecties bestrijden en bloed helpen stollen. Net als bij CTL019 is een van de meest voorkomende bijwerkingen het cytokine-afgifte-syndroom, dat hoge koorts en griepachtige symptomen veroorzaakt die in sommige gevallen zo gevaarlijk kunnen zijn dat de patiënt op de intensive care terechtkomt. Encefalopathie kan resulteren in tijdelijke verwarring of mogelijk fatale hersenzwelling. Er waren drie sterfgevallen tijdens de registratiefase, niet als gevolg van de progressie van de ziekte, waarvan twee gebeurtenissen werden geacht verband te houden met axicabtagene ciloleucel. Nogmaals, de klinische ontwikkeling van deze geneesmiddelen zal naar verwachting voorzichtig zijn.
GoCAR-T, kandidaat voor vaste tumoren door Bellicum Pharmaceuticals
Het in Houston, Texas gevestigde Bellicum Pharmaceuticals, Inc., heeft kandidaat-geneesmiddelen die BPX-601 (GoCAR-T-kandidaat voor solide tumoren, ontworpen met de gepatenteerde iMC-activeringsschakelaar om de werkzaamheid, fase I) en BPX-701 (hoog -affiniteit TCR-kandidaat, voor solide tumoren , ontworpen met de CaspaCIDe-veiligheidsschakelaar, fase I).
Wat betekent dat allemaal? In wezen werkt deze groep aan het verfijnen van de CAR T-celtechnologie, zodat deze de clinicus meer controle over de T-celrespons zal geven. GoCAR-T-cellen zijn ontworpen om alleen volledig te worden geactiveerd wanneer ze worden blootgesteld aan zowel de kankercellen als aan een middel dat Rimiducid wordt genoemd. Dus zou de clinicus idealiter in staat zijn om de mate van activering van de CAR-T-cellen te regelen door het schema van rimiducid-toediening aan te passen, maar het doden van cellen zou nog steeds op een tumor-afhankelijke manier plaatsvinden.
Andere kandidaten
Juno is een bedrijf dat zich nu richt op JCAR017, een CAR-T-celproduct dat zich richt op CD19. Juno wil JCAR017 al in 2018 op de markt brengen voor NHL. Het bedrijf werkt hierbij samen met Celgene.
ZIOPHARM Oncology heeft een CD19-specifiek product en werkt aan een CD33-specifieke CAR T-celtherapie voor recidiverende / ongevoelige acute myeloïde leukemie (AML). NantKwest is een immunotherapiebedrijf dat zich richt op het gebruik van natural killer (NK) -cellen voor de behandeling van kanker, infectieziekten en ontstekingsziekten.
Het op NK-cellen gebaseerde platform van het bedrijf is ontworpen om celdood tegen kanker of geïnfecteerde cellen te induceren door middel van drie verschillende manieren van actie-direct doden met behulp van geactiveerde NK-cellen (aNK); door antilichamen gemedieerd doden met behulp van haNK's en gerichte geactiveerde moord met behulp van taNK's.
Een woord van
Enkele van de eerste resultaten van CAR-T-celtherapie zijn zeer opwindend geweest en hebben nieuwe therapieën opgeleverd voor groepen patiënten die nog nooit dergelijke opties hadden gehad. Er zijn echter ook mislukkingen geweest en nogal wat probleemoplossing om deze therapieën zo effectief mogelijk te maken met de minste hoeveelheid toxiciteit.
Naarmate onderzoekers meer te weten komen over de immuunrespons die wordt gebruikt in deze therapieën, en de impact op de gerichte maligniteiten, moet een duidelijker beeld van de risico's en voordelen naar voren komen.
> Bronnen:
> Wang M, Yin B, Wang HY, Wang RF. Huidige vooruitgang in op T-cellen gebaseerde kankerimmunotherapie. Immunotherapie . 2014, 6 (12): 1265-1278.
> Bhoj VG, Arhontoulis D, Wertheim G, et al. Persistentie van langlevende plasmacellen en humorale immuniteit bij personen die reageren op CD19-gerichte CAR T-celtherapie. Bloed. 2016; 128 (3): 360-370.
> Kite ontvangt beoordeling van prioritaire beoordeling door de Amerikaanse Food and Drug Administration voor Axicabtagene Ciloleucel. http://ir.kitepharma.com/releasedetail.cfm?releaseid=1028075 Toegang tot juli 2017.
> Morris EC, Stauss HJ. Optimalisatie van de T-celreceptor gentherapie voor hematologische maligniteiten. Bloed . 2016; 127 (26): 3305-3311.
> Park JH, Geyer MB, Brentjens RJ. Op CD19 gerichte CAR T-cellotherapeutica voor hematologische maligniteiten: interpretatie van klinische uitkomsten tot nu toe. Bloed . 2016; 127 (26): 3312-3320.