In november 2017 heeft de FDA het biologische Fasenra goedgekeurd voor de behandeling van eosinofiel astma
In november 2017 heeft de FDA een nieuw biologic goedgekeurd voor add-on behandeling van ernstige astma secundair aan eosinofiele ontsteking (dwz eosinofiel astma), benralizumab (Fasenra) genaamd.
Volgens de NIH is een biologisch agens "een stof die is gemaakt van een levend organisme of zijn producten en wordt gebruikt bij de preventie, diagnose of behandeling van kanker en andere ziekten.
Biologische agentia omvatten antilichamen, interleukinen en vaccins. "Een biologisch agens kan ook een biologisch agens, biologisch medicijn of biologisch worden genoemd.
Wereldwijd hebben ongeveer 315 miljoen mensen astma. Van deze mensen heeft tussen de vijf en tien procent ernstige astma en, indien in aanmerking komend, kan baat hebben bij een interventie met een biologische stof.
Hoe werkt Fasenra?
Om te begrijpen hoe Fasenra werkt, is het belangrijk om de relatie tussen eosinofielen, een type witte bloedcel en astma te onderzoeken. Doorgaans beschermen eosinofielen ons tegen parasitaire wormen. Wanneer ze echter onjuist worden geactiveerd, kunnen eosinofielen de weefsels beschadigen en astma veroorzaken. De productie en functie van Eosinophil wordt beïnvloed door een cytokine genaamd interleukine-5 (IL-5).
Fasenra is een monoklonaal antilichaam dat actief is tegen IL-5-receptoren op eosinphils. In een artikel uit 2015 gepubliceerd in Current Medical Research and Opinion , verklaren Goldman en co-auteurs het volgende: "Benralizumab [Fasenra] induceert directe, snelle en bijna complete uitputting van eosinofielen door verbeterde antilichaamafhankelijke cel-gemedieerde cytotoxiciteit, een apoptotisch proces van eosinofiele eliminatie met natuurlijke killercellen. "In essentie medieert Fasenra de eliminatie van eosinofielen.
Andere monoklonale antilichamen tegen IL-5-mepolizumab (Nucala) en reslizumab (Cinqair) -binden IL-5 en veroorzaken dus eosinofielenreducties via meer passieve en indirecte middelen. Belangrijk is dat, net als Fasenra, zowel Nucala als Cinqair add-on therapieën zijn.
Klinische proef ZONDA
Tijdens de Fase III ZONDA-studie evalueerden AstraZeneca-onderzoekers of de toediening van Fasenra de behoefte aan orale glucocorticoïde-therapie die wordt gebruikt om de astmacontrole te handhaven bij patiënten met persisterende eosinofilie, of een toename van het aantal eosinofielen in het bloed zou kunnen verminderen.
Belangrijk is dat langdurige behandeling met systemische of orale glucocorticoïden veel negatieve bijwerkingen heeft die van invloed zijn op het musculoskeletale, endocriene, cardiovasculaire en centrale zenuwstelsel. Mensen die voor lange tijd orale glucocorticoïden gebruiken, ervaren een verminderde kwaliteit van leven. Helaas is tussen de 32 en 45 procent van de mensen met ernstige astma die al hooggedoseerde inhalatiecorticosteroïden en bronchodilatatoren gebruiken, afhankelijk van frequente (dat wil zeggen, onderhoud) orale glucocorticoïde therapie om hun astma onder controle te houden.
In de ZONDA-studie werden 369 patiënten geïncludeerd en 220 van deze patiënten werden gerandomiseerd in drie groepen. Tijdens de 28 weken durende proef ontving de eerste experimentele groep elke vier weken subcutane injecties met Fasenra, de tweede experimentele groep ontving elke acht weken subcutane injecties met Fasenra en de controlegroep kreeg placebo-injecties. Bovendien verlaagden de onderzoekers de orale glucocorticoïde doses die door alle drie de groepen werden ingenomen tot een minimaal niveau dat nodig was om astma onder controle te houden. De onderzoekers onderzochten ook de jaarlijkse verergering van astma, longfunctie, symptomen en veiligheid.
Dit zijn de resultaten van de klinische proef:
- In beide experimentele groepen die Fasenra gebruikten, waren de uiteindelijke mediane orale glucocorticoïde doses 75 procent lager dan die bij baseline.
- In de placebogroep was de uiteindelijke mediane orale dosis glucocorticoïden 25 procent lager dan die bij baseline.
- Deelnemers die Fasenra gebruikten hadden meer dan vier keer zoveel kans op een vermindering van de orale dosis glucocorticoïden dan degenen die een placebo kregen.
- In het experimentele schema dat Fasenra elke vier weken nam, daalde de jaarlijkse incidentie van astma-exacerbaties met 55 procent in vergelijking met die van de controlegroep.
- In het experimentele regime dat Fasenra elke acht weken nam, daalde de jaarlijkse incidentie van astma-exacerbaties met 70 procent in vergelijking met die van de controlegroep.
- De longfunctie zoals gemeten met geforceerd expiratoir volume in 1 seconde (FEV1) was niet significant verschillend bij degenen die Fasenra gebruikten in vergelijking met degenen die placebo gebruikten.
- Vijftig procent van de patiënten die baseline doses prednison (dat wil zeggen orale glucocorticoïden) kregen, die minder dan of gelijk aan 12,5 mg per dag waren, was in staat om het gebruik van orale glucocorticoïden volledig stop te zetten tijdens het gebruik van Fasenra.
- Maatregelen voor de beoordeling van de astma-gerelateerde kwaliteit van leven bij degenen die Fasenra gebruikten in vergelijking met degenen die placebo gebruikten, waren gemengd. Sommige maatregelen lieten verbetering zien in astmasymptomen en anderen vertoonden geen verandering in vergelijking met die patiënten die placebo gebruikten.
- De frequenties van bijwerkingen waren vergelijkbaar bij degenen die Fasenra gebruikten en degenen die placebo namen, wat erop wijst dat Fasenra waarschijnlijk veilig is.
Dus, waar refereert een astma-exacerbatie aan? Volgens Nair en collega's:
Een verergering van astma werd gedefinieerd als verergering van astma die leidde tot een tijdelijke verhoging van de systemische dosis glucocorticoïden gedurende ten minste 3 dagen om de symptomen te behandelen, een bezoek van een spoedafdeling als gevolg van astma dat leidde tot behandeling met een systemisch glucocorticoïd naast de patiënt. reguliere onderhoudsmedicatie of een ziekenhuisopname vanwege astma.
Tijdens de ZONDA-studie ondervonden 166 patiënten, of 75 procent, van de patiënten die Fasenra gebruikten ten minste één nadelig effect. Hier is de analyse van de nadelige effecten waargenomen tijdens de klinische proef:
- Nasofaryngitis (17 procent)
- Verergering van astma (13 procent)
- Bronchitis (10 procent)
Van belang is dat nasofaryngitis verwijst naar ontsteking van de neus en bovenste luchtwegen. De term verkoudheid verwijst naar nasofaryngitis. Bronchitis verwijst naar ontsteking van de lagere luchtwegen of bronchiën in de longen.
In totaal ondervonden 28 patiënten (13 procent) wat de onderzoekers als "ernstige" bijwerkingen beschouwden - de meest voorkomende verergering van astma. Slechts twee patiënten die Fasenra gebruikten, moesten het medicijn staken. Deze twee patiënten stierven tijdens het onderzoek, maar waren niet gerelateerd aan de toediening van Fasenra - één patiënt stierf aan hartfalen en de andere stierf aan longontsteking. (Beide patiënten hadden een aantal andere ziekten of comorbiditeiten.)
De onderzoekers concludeerden dat bij patiënten met ernstig eosinifilisch astma de onderhoudsdosering van orale glucocorticoïde therapie kon worden verlaagd bij degenen die Fasenra om de acht weken kregen. Belangrijk is dat in de ZONDA-studie onderzoekers vonden dat de jaarlijkse incidentie van astma-exacerbaties bij de patiënten die Fasenra innamen elke acht weken lager was in vergelijking met degenen die de medicatie elke vier weken innamen.
Aanvullende klinische tests
In twee andere klinische onderzoeken, SIROCCO en CALIMA genaamd, onderzochten de onderzoekers ook de werkzaamheid van Fasenra. In deze onderzoeken, die enkele maanden vóór de resultaten van de ZONDA-studie werden gepubliceerd, ontdekten de onderzoekers dat subcutane injecties van Fasenra om de vier of acht weken verminderde astma-exacerbaties, verbeterde longfunctie (dat wil zeggen FEV1-waarden verhogen), verbeterde symptoomcontrole, en eosinofielen met verarmd bloed bij patiënten met tellingen groter dan 300 cellen / microliter. Bovendien ontdekten de onderzoekers dat, hoewel statistische tests niet werden geëvalueerd, doseren van Fasenra om de acht weken effectiever bleek te zijn dan het toedienen van het medicijn om de vier weken. Belangrijk is dat het toedienen van het medicijn om de acht weken de medicijnbelasting van de patiënt verminderde.
Merkwaardig is dat tijdens de ZONDA-studie 20 procent van de patiënten die Fasenra gebruikten geen enkele verlaging van de orale glucocorticoïddoses ondervond, hoewel het eosinofielengehalte van bloed van deze patiënten vergelijkbaar was met die van degenen die de grootste afname hadden in hun uiteindelijke orale glucocorticoïde doses. Nair en collega's veronderstellen dat "misschien de aanwezigheid van eosinofilie in het bloed het eosinofiel bij sommige patiënten niet als een sleutel-effectorcel kan identificeren."
Tijdens een subanalyse van de SIROCCO- en CALIMA-onderzoeken onderzochten Goldman en onderzoekers of Fasenra de exacerbatiegraad van astma bij patiënten kon verminderen ongeacht het aantal eosinofielen. De onderzoekers ontdekten dat bij mensen met lagere eosinofielen-tellingen groter dan of gelijk aan 150 cellen / microliter-Fasenra "de last van ziekte- en gezondheidszorgkosten voor deze moeilijk te behandelen populatie met beperkte behandelingsopties vermindert."
Evenzo hebben eerdere klinische onderzoeken aangetoond dat de andere twee antilichamen tegen IL-5 die momenteel op de markt zijn, Nucala en Cinqair, effectief zijn bij patiënten met lagere eosinofielen in het bloed (dwz meer dan of gelijk aan 150 cellen / microliter) .
Doorgaans omvat de gouden standaard voor de diagnose van eosinofiel astma de visualisatie van ontsteking in bronchiale luchtwegen op basis van het onderzoek van biopsie of geïnduceerd sputum. Deze procedures zijn echter moeilijk uit te voeren en vereisen een speciale training; dus worden ze niet routinematig gebruikt. In plaats daarvan zijn clinici afhankelijk van bloed-eosinofielen, die hoewel voorspellend voor de ernst van astma, onvolmaakt zijn. Bovendien variëren de eosinofielen aanzienlijk, afhankelijk van de timing en zijn ze ook gevoelig voor behandeling met corticosteroïden.
Volgens Goldman en co-auteurs:
De resultaten van de huidige analyses onderstrepen de potentiële beperkingen van het definiëren van waarschijnlijke responders voor eosinofiele depletietherapie, op basis van een bloed-eosinofielenaantal van [300 cellen / microliter] alleen. Er is een meer gedetailleerde karakterisatie van het eosinofiele fenotype nodig buiten het aantal bloed-eosinofielen dat een combinatie van klinische kenmerken (bijv. Neuspoliepen) en bloed-eosinofielen telt. Tellingen van bloed-eosinofielen moeten op verschillende tijdstippen worden gemeten om problemen met de variabiliteit aan te pakken die een gemiste diagnose voor patiënten met eosinofiele ontsteking kunnen veroorzaken.
Fasenra vs. de competitie
Momenteel is het onduidelijk hoe Fasenra zich opstapelt tegen de andere biologische geneesmiddelen die zich richten op IL-5: Nucala en Cinqair. In een artikel getiteld "Benralizumab voor de behandeling van astma" schrijven Saco en co-auteurs dat Fasenra waarschijnlijk een minder frequente dosering vereist dan Nucala en Cinqair. De onderzoekers schrijven echter ook het volgende over een vergelijking van de drie geneesmiddelen:
Sommige verbeteringen in astma symptoomscores en kwaliteit van leven komen voor bij alle drie de biologische geneesmiddelen, maar de klinische betekenis van deze verbeteringen is minder duidelijk. Totdat gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken van kwaliteit de drie direct vergelijken, is de keuze voor een behandeling voor eosinofiel astma moeilijk.
AstraZeneca, de maker van Fasenra, is van plan het geneesmiddel lager te waarderen dan Nucala en Cinqair, de andere add-on IL-5-biologische geneesmiddelen die momenteel op de markt zijn. Hoewel de prijzen van geneesmiddelen variëren op basis van verschillende factoren, kost Nucala volgens sommige schattingen ongeveer $ 32.500 per jaar, en Cinqair kost ongeveer hetzelfde. Tenslotte, omdat Fasenra minder vaak kan worden toegediend dan deze andere biologische geneesmiddelen, zou de prijs ook lager zijn.
> Bronnen:
> Goldman M et al. De associatie tussen bloed-eosinofielen en benralizumab-werkzaamheid voor patiënten met ernstig, ongecontroleerd astma: subanalyses van de Fase III SIROCCO- en CALIMA-onderzoeken. Huidig medisch onderzoek en advies . 2017; 33: 1605-1613. https://doi.org/10.1080/03007995.2017.1347091.
> Nair P et al. Orale glucocorticoïde-sparende effect van Benralizumab bij ernstig astma. The New England Journal of Medicine . 2017; 376: 2448-58. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1703501.
> Saco TV et al. Benralizumab voor de behandeling van astma. Beoordeling door deskundigen van klinische farmacologie. Expert Review of Clinical Immunology . 2017; 13 (5): 405-413. http://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/1744666X.2017.1316194.
> Wardlaw AJ. Eosinofielen en gerelateerde aandoeningen. In: Kaushansky K, Lichtman MA, Prchal JT, Levi MM, Press OW, Burns LJ, Caligiuri M. eds. Williams Hematology, 9e New York, NY: McGraw-Hill