Is buprenorfine de toekomst van chronische pijnbehandeling?
Tegen de nominale waarde zijn de opioïde crisis en chronische pijn direct tegengesteld. Hoewel de CDC opmerkt dat "het bewijs van langdurige opioïdentherapie voor chronische pijn buiten de zorg aan het levenseinde beperkt is, met onvoldoende bewijs om voordelen op lange termijn te bepalen versus geen behandeling met opioïden", blijft het een feit dat opioïden belangrijkste interventie voor de behandeling van chronische pijn.
Hoewel eerstelijnszorgaanbieders opiaten kunnen voorschrijven voor chronische pijn, zijn ze terughoudend om dit te doen uit angst voor een overdosis of afhankelijkheid van de patiënt. De meeste huisartsen vinden het mogelijk om opioïden langdurig te stressvol te behandelen en deze patiënten snel door te verwijzen naar pijnspecialisten.
Ondanks de terughoudendheid om het te behandelen, komt chronische pijn steeds frequenter voor. In 2010 ondervond 31 procent van de Amerikanen chronische pijn, gedefinieerd als pijn die langer dan drie tot zes maanden aanhoudt. Omdat de overgrote meerderheid van mensen met chronische pijn aanwezig is bij artsen in de eerstelijns gezondheidszorg, zou het een doorbraak zijn als we een veilig en effectief alternatief voor opioïden zouden hebben - een medicijn dat deze artsen prettig zouden kunnen voorschrijven. Een medicijn dat buprenorfine wordt genoemd, kan op een dag helpen om aan deze wet te voldoen.
Wat is Buprenorfine?
Buprenorfine behoort tot een klasse geneesmiddelen die opioïde partiële agonisten en antagonisten worden genoemd.
Naast een ander geneesmiddel dat buprenorfine en naloxon (Suboxone) combineert, wordt buprenorfine gebruikt als opioïdensubstitutietherapie om opioïde afhankelijkheid te behandelen (afhankelijkheid van heroïne of verdovende middelen op recept). Deze medicijnen werken door onthoudingsverschijnselen te voorkomen wanneer een persoon die afhankelijk is van opioïden stopt met het gebruik van opioïden.
Buprenorfine is een semisynthetisch opioïde derivaat van het opiumalkaloïde thebaine, dat voorkomt in de papaver ( Papaver somniferum ). Het duurde tientallen jaren voordat onderzoekers het medicijn konden synthetiseren en er waren veel mislukte pogingen voordat een Engels farmaceutisch bedrijf het uiteindelijk in 1966 haalde. Tegen 1978 werd een intraveneuze formulering van buprenorfine geïntroduceerd, gevolgd door een sublinguale (toegepast onder de tong) iteratie in 1982. In 1985 werd buprenorfine in de Verenigde Staten geïntroduceerd als een opioïde analgeticum.
Hoe het werkt
Buprenorfine heeft zeer specifieke werkingsmechanismen waardoor het niet alleen benijdenswaardig is voor de behandeling van opioïde afhankelijkheid, maar mogelijk ook chronische pijn.
Ten eerste heeft buprenorfine een hoge bindingsaffiniteit voor de μ-opioïde receptor, die verantwoordelijk is voor pijnverlichting. Bovendien heeft buprenorfine een langzame dissociatie van de μ-opioïde receptor, wat betekent dat het langer aan de receptor vasthecht en een langdurig effect heeft.
Ten tweede, hoewel buprenorfine de μ-opioïdreceptor aardig leuk vindt, werkt het alleen als een gedeeltelijke μ-opioïde receptoragonist, wat betekent dat terwijl buprenorfine ontwenning van opioïden voorkomt, de werking ervan minder krachtig is dan opioïden.
Ten derde is buprenorfine een volledige κ-opioïde receptorantagonist.
Activering van de K-opioïde receptor resulteert in de euforische en psychotische effecten van opioïden. Met andere woorden, buprenorfine maakt je niet 'high'.
Administratie
Zoals eerder vermeld, wordt naloxon vaak gecombineerd met buprenorfine in de vorm van Suboxone. Naloxon is een kortwerkende opioïde receptorantagonist. Wanneer het gecombineerd wordt in lage doses met buprenorfine, kan naloxon gevaarlijke bijwerkingen van opioïden tegengaan - waaronder ademhalingsdepressie, sedatie en hypotensie - zonder vermindering van pijnstilling of pijnverlichting. Bovendien dient de toevoeging van naloxon aan buprenorfine als afschrikmiddel voor middelenmisbruik.
Volgens de NIH:
Buprenorfine komt als een tablet voor sublinguaal gebruik. De combinatie van buprenorfine en naloxon komt als een sublinguale tablet (Zubsolv) en als een sublinguale film (Suboxone) om onder de tong te nemen en als een buccale [wang] film (Bunavail) om tussen het tandvlees en de wang aan te brengen.
Buprenorfine komt ook voor in een transdermale pleister, intraveneuze formulering en, meest recent, een sublinguale spray. In december 2017 werd aangekondigd dat de FDA de nieuwe sublinguale spray voor de behandeling van acute pijn zou beoordelen.
Bijwerkingen
Hoewel niet zo gevaarlijk als opioïden, kunnen zowel buprenorfine als Suboxone negatieve bijwerkingen hebben, waaronder de volgende:
- Rugpijn
- Wazig zicht
- Constipatie
- Moeilijkheden met slapen
- Mond gevoelloosheid
- Hoofdpijn
- Buikpijn
- Tongpijn
Meer ernstige bijwerkingen, zoals moeite met ademhalen of zwelling van de mond of tong, vereisen onmiddellijke medische aandacht. Belangrijk is dat het mengen van buprenorfine met andere geneesmiddelen zoals benzodiazepinen dodelijk kan zijn.
Buprenorfine voor chronische pijn
In een systematische review gepubliceerd in december 2017 onderzochten Aiyer en co-auteurs de werkzaamheid van buprenorfine voor het beheer van chronische pijn. De onderzoekers analyseerden 25 gerandomiseerde gecontroleerde studies met vijf buprenorfine-formuleringen:
- Intraveneus buprenorfine
- Sublinguale buprenorfine
- Sublinguale buprenorfine / naloxon (Suboxone)
- Buccale buprenorfine
- Transdermale buprenorfine
Over het algemeen vonden de onderzoekers dat 14 van de 25 onderzoeken suggereerden dat buprenorfine in elke formulering effectief was voor de behandeling van chronische pijn. Meer specifiek toonden 10 van de 15 onderzoeken aan dat transdermale buprenorfine effectief was en twee van de drie studies toonden aan dat buprenorfine in de buprenorfine effectief was. Slechts één van de zes studies gaf aan dat sublinguaal of intraveneus buprenorfine effectief was voor de behandeling van chronische pijn. Belangrijk is dat er geen ernstige bijwerkingen werden gemeld in een van de onderzoeken, wat aangeeft dat buprenorfine veilig is.
In 2014 hebben Cote en co-auteurs een systematische review gepubliceerd waarin de werkzaamheid van sublinguaal buprenorfine voor de behandeling van chronische pijn wordt onderzocht. Hoewel de meerderheid van de geanalyseerde onderzoeken observationeel en van lage kwaliteit waren, vonden de onderzoekers wel dat sublinguaal buprenorfine effectief was bij de behandeling van chronische pijn. Met name hebben Cote en co-auteurs de volgende lijst samengesteld van potentiële voordelen van buprenorfine:
- Verhoogde werkzaamheid bij neuropathische pijn vanwege het unieke farmacologische profiel.
- Gebruiksgemak bij ouderen en bij nierinsufficiëntie vanwege het minimale effect op de halfwaardetijd en metabolieten.
- Minder immunosuppressie vergeleken met morfine en fentanyl op basis van zeer beperkt bewijs van preklinisch en klinisch werk.
- Plafondeffect voor ademhalingsdepressie bij gebruik zonder andere depressoren van het centraal zenuwstelsel, misschien omdat de intrinsieke activiteit om analgesie te produceren, minder kan zijn dan die van ademhalingsdepressie.
- Minder effect op hypogonadisme, zoals aangetoond in onderhoudstherapie.
- Minder ontwikkeling van tolerantie, mogelijk door middel van kappa-receptorantagonisme of opioïde-receptor-achtige (ORL-1) agonisme.
- Antihyperalgetisch effect, mogelijk als gevolg van kappa-receptorantagonisme of ORL-1-agonisme.
- Antidepressivum bij patiënten die niet reageren op conventionele therapie.
Interessant is dat het de hypothese is dat buprenorfine, vanwege zijn bindende eigenschappen, mensen kan helpen die door opioïden geïnduceerde hyperalgesie ervaren.
In een artikel getiteld "Een uitgebreid overzicht van opioïde-geïnduceerde hyperalgesie," Lee en co-auteurs opioïde geïnduceerde hyperlagesia als volgt:
Opioïde-geïnduceerde hyperalgesie (OIH) wordt gedefinieerd als een staat van nociceptieve sensibilisatie veroorzaakt door blootstelling aan opioïden. De aandoening wordt gekenmerkt door een paradoxale reactie waarbij een patiënt die opioïden ontvangt voor de behandeling van pijn, eigenlijk gevoeliger kan worden voor bepaalde pijnlijke stimuli. Het type pijn dat wordt ervaren, kan hetzelfde zijn als de onderliggende pijn of kan verschillen van de oorspronkelijke onderliggende pijn. OIH lijkt een duidelijk, definieerbaar en kenmerkend fenomeen te zijn dat het verlies van opioïde werkzaamheid bij sommige patiënten zou kunnen verklaren.
Merk op dat nociceptieve pijn de scherpe pijn is die het gevolg is van schade aan een lichaamsdeel. Er wordt verondersteld dat buprenorfine antinociceptieve eigenschappen heeft.
In een artikel uit 2014 gepubliceerd in Anesthesiology schrijven Chen en co-auteurs het volgende:
Van buprenorfine is aangetoond dat het door opioïden geïnduceerde hyperalgesie omkeert door 'door buprenorfine geïnduceerde antinociceptie'. Bovendien is buprenorfine een K-receptorantagonist en kan het concurreren met het effect van spinale dynorfine, een endogene K-receptoragonist. Omdat spinale dynorfine is toegenomen na opioïde blootstelling en bijdraagt aan OIH, kan dit competitieve effect van buprenorfine op de κ-receptorbindingsplaats het effect van spinale dynorfine verminderen, wat resulteert in de verlaagde OIH.
Buprenorfine voorschrijven
In de Verenigde Staten wordt buprenorfine in beperkte mate al gebruikt voor de behandeling van chronische pijn. Suboxone wordt off-label voorgeschreven voor de behandeling van chronische pijn. Verder is de transdermale buprenorfine pleister beschikbaar voor de behandeling van ernstige chronische pijn in de Verenigde Staten.
Er is echter geen consensusoordeel over de werkzaamheid van het gebruik van buprenorfine voor dit doel. Momenteel zijn de weinige studies die het effect van buprenorfine op chronische pijn onderzoeken, te veel van elkaar verschillen en zijn ze dus te moeilijk om met elkaar te vergelijken.
Voordat het voorschrijven van buprenorfine voor de behandeling van chronische pijn een op feiten gebaseerde praktijk wordt, zouden verschillende problemen moeten worden opgelost. Huidige onderzoeken gebruiken bijvoorbeeld verschillende schalen voor pijnbeoordeling bij het evalueren van de werkzaamheid, waardoor een inconsistente analyse wordt gegeven. Pijnbeoordelingsschalen in onderzoeken naar buprenorfine zouden gestandaardiseerd moeten worden. Bovendien zouden doseringsstrategieën en toedieningsweg moeten worden onderzocht op verschillende presentaties van chronische pijn.
Als het voorschrijven van buprenorfine voor chronische pijn ooit evidence-based zou worden, zouden eerstelijnsartsen ogenschijnlijk voorbereid zijn op deze praktijk. In 2000 maakte de Amerikaanse wet op de behandeling van drugsverslaafden het voor artsen in de eerstelijnsgezondheidszorg mogelijk om opioïdensubstitutietherapie te bieden met behulp van Schedule III-, IV- en V-medicijnen. In 2002 keurde de FDA de ambulante behandeling met buprenorfine goed, wat het karakteriseert als een Schedule III-medicijn.
Het enige dat een huisarts nodig heeft om buprenorfine in een poliklinische omgeving voor te kunnen schrijven, is om acht uur training te voltooien. Niettemin zijn er maar weinig eerstelijnszorgverleners in aanmerking gekomen om buprenorfine voor te schrijven.
Hoewel veel artsen in de eerstelijnsgezondheidszorg waarschijnlijk de suggestie bezwaren, zou het niet zo moeilijk zijn om te denken dat artsen in de eerstelijnsgezondheidssector ooit chronische pijn in de ambulante omgeving zouden kunnen behandelen met buprenorfine. Naast artsen in de eerstelijns gezondheidszorg die buprenorfine kunnen voorschrijven, heeft de CDC ook richtlijnen opgesteld voor artsen in de eerstelijns gezondheidszorg om chronische pijn met opioïden te behandelen.
In wezen bevelen de CDC-richtlijnen aan dat huisartsen alleen opioïden voor chronische pijn voorschrijven wanneer niet-opioïde behandelingen niet voldoende zijn en om opioïden voor te schrijven met de laagst mogelijke dosis. In deze context kan buprenorfine in wezen worden beschouwd als een opioïde alternatief.
> Bronnen:
> Aiyer R, et al. Behandeling van chronische pijn met verschillende formuleringen van Buprenorfine: een systematische review van klinische studies. Anesthesie en analgesie. 2017. [epub ahead of print]
> Chen KY, Chen L, Mao J. Buprenorfine-Naloxon-therapie bij pijnmanagement. Anesthesiologie. 2014; 120 (5): 1262-74.
> Cote J, Montgomery L. Sublingual Buprenorfine als een pijnstiller bij chronische pijn: een systematische review. Pijnmedicatie. 2014; 15: 1171-1178.
> Dowell D, Haegerich TM, Chou R. CDC-richtsnoer voor het voorschrijven van opioïden voor chronische pijn - Verenigde Staten, 2016. MMWR. 2016; 65 (1): 1-49.
> Lee M, et al. Een uitgebreide beoordeling van opioïd-geïnduceerde hyperalgésie. Pijnarts. 2011; 14 (2): 145-61.