De zoektocht om kanker te verslaan spreekt tot de fundamentele verlangens van de mensheid. Het vertegenwoordigt een kardinaal menselijk oriëntatiepunt zoals reizen naar de maan of het vinden van een oplossing voor de honger in de wereld.
Ik ben er zeker van dat velen van ons denken dat, als onderzoekers ooit in staat waren om een remedie tegen kanker te vinden , deze wereldveranderende ontdekking tientallen jaren of eeuwen zou duren. Tenslotte is kanker een gevaarlijke, diverse en gecompliceerde ziekte - een ziekte waarover we nog veel meer te weten moeten komen.
Onderzoekers van Duke University Medical Center hebben echter een geweldige ontdekking gedaan: bij sommige mensen met terugkerende multiform glioblastoom, een type hersenkanker, veroorzaakt een infectie met poliovirus een immuunrespons die de tumor doodt.
Wat is Glioblastoma Multiforme?
Glioblastoma multiforme (GBM) is een snelgroeiende kanker die is afgeleid van gliacellen in het hersengedeelte van de hersenen (temporale en frontale regio's). Gliacellen ondersteunen meestal de functie van normale hersencellen, maar wanneer hun groei verstoord raakt, zoals het geval is bij Graad IV, doodt kanker de meeste mensen binnen ongeveer 15 maanden. GBM-tumoren kunnen om de 2 weken verdubbelen.
GBM treft ongeveer 2 tot 3 personen per 100.000 en is goed voor 52 procent van de primaire hersentumoren (GBM wordt zelden gemetastaseerd of verspreidt zich). Tussen 2005 en 2009 was de mediane leeftijd van overlijden van deze hersenkanker 64.
Helaas wordt bij mensen met GBM het succes van de huidige therapeutische opties, waaronder chirurgie, chemotherapie en radiotherapie gemeten in slechts enkele maanden van extra overleving, en veel van deze extra maanden bieden een slechte kwaliteit van leven.
Symptomen van GBM zijn gerelateerd aan zwelling en verschuiving van hersenstructuren (massa-effect) veroorzaakt door de tumor en geassocieerd oedeem of zwelling. De tumor, die de grootte van een golfbal kan hebben, drukt op andere structuren van de hersenen waardoor:
- hoofdpijn
- Verlies van eetlust
- Wazig zicht
- Epileptische aanvallen
- braken
- Moeilijkheden met spraak
- Moeilijkheden met cognitie
Een korte geschiedenis van het oncolytische virus
Hoe radicaal het ook klinkt, het gebruik van virussen om mensen met kanker te behandelen is niets nieuws en werd voor het eerst gesuggereerd aan het begin van de twintigste eeuw. In deze vroege jaren van kankerbehandeling (ver vóór OSHA) hadden we geen goede manier om kanker te behandelen, dus artsen en kankerpatiënten waren bereid om alles te proberen, inclusief blootstelling aan infectieus weefsel of lichaamsvloeistoffen. In 1949 waren bijvoorbeeld mensen met de ziekte van Hodgkin, een kanker van de lymfeklieren, besmet met het hepatitis-virus.
Zoals waarschijnlijk kan worden verwacht, heeft het infecteren van mensen met niet-onderscheidende virussen het leven van mensen met kanker nauwelijks verbeterd (hoewel het bij gelegenheid enkele delen van tumoren heeft gedood of zeer korte remissie van de ziekte heeft veroorzaakt).
Vanaf de jaren vijftig leerden we veel over virussen; we begrijpen ze nu beter dan elk ander levend organisme. We weten ook hoe we virussen in laboratoria moeten reproduceren en genetisch manipuleren. Zodoende kunnen we virussen in staat stellen oncolytische virussen of dragers van een behandeling te worden die het immuunsysteem van het lichaam activeren. Het belangrijkste is dat deze oncolytische virussen alleen tumorcellen moeten doden en normale cellen van de mens niet mogen aanvallen.
Immunotherapie: wanneer onze lichamen de polio-tumoren doden
Tumorcellen zijn dodelijk omdat ze het immuunsysteem van ons lichaam ontwijken. Immunotherapie bij kanker is een medisch vakgebied dat onderzoekt hoe kanker kan worden ontmaskerd als vreemd, en zo het immuunsysteem van het lichaam kan gebruiken om kanker te verslaan. Het gebruik van oncolytisch virus PVS-RIPO bij mensen met GBM vertegenwoordigt een van de meest significante en bemoedigende vorderingen tot op heden op het gebied van immunotherapie bij kanker.
Zodra het virus is afgeleverd aan de tumor, gebeurt de magie. Volgens een recensieartikel dat is geschreven door de hertog-onderzoekers en in november 2014 in Kreeft is gepubliceerd, gaat dit proces gepaard met:
- Directe virale cytotoxiciteit
- Aangeboren antivirale activering
- Stromal pro-inflammatoire stimulatie
- Rekrutering van adaptieve immuun-effectorreacties.
Kort gezegd, nadat PVS-RIPO (oncolytisch poliovirus) zich voortplant in de GBM (hersen) tumor, erkennen onze lichamen de "polio-tumor" als giftig. Deze herkenning veroorzaakt een alarm voor het immuunsysteem om ten strijde te trekken met polio-tumor. Het kenmerk van deze oorlog is ontsteking, een natuurlijke afweerreactie.
Resultaten van de Fase I-proef met PVS-RIPO
Bij Duke's Preston Robert Tisch Brain Tumor Center hebben onderzoekers jarenlang werk verricht aan de ontwikkeling en het testen van PVS-RIPO. Concreet hebben deze onderzoekers een levend, verzwakt poliovirus genomen en een virulente splinter van het ribosoom uitgescheiden die polio veroorzaakt voor een onschadelijk beetje van koud-veroorzakend rhinovirus. In een recent Fase 1-klinisch onderzoek met PVS-RIPO brachten deze onderzoekers chirurgisch geïnfundeerd (een procedure die formeel werd aangeduid als intratumorale convectieverbetering en uitgevoerd via een katheter) dit oncolytische poliovirus in de primaire hersentumoren van volwassenen met GBM.
De tumoren die een injectie met poliovirus kregen, waren 1- tot 5 centimeter, supratentoriale GBM-tumoren op ten minste 1 centimeter van de hersenventrikels. Naast het hebben van redelijk grote tumoren, hadden PVS-RIPO Fase I klinische onderzoeksdeelnemers GBM die terugkeerden na eerdere behandeling (chirurgie, chemotherapie en radiotherapie), niet langer een dergelijke behandeling ontvingen, en een goede orgaanfunctie en dagelijks functioneren hadden (KPS groter dan of gelijk aan 70). Ten slotte moeten deelnemers ook voor polio zijn ingeënt. Samengevat: oncolytisch virus PVS-RIPO wordt momenteel getest als een laatste-lijnsbehandeling bij volwassenen met terugkerende hersentumoren die beperkt in omvang zijn.
Om zeker te zijn, heeft het meer dan een decennium van fundamenteel medisch-wetenschappelijk onderzoek (gedaan op Petrischalen en in dieren) en miljoenen dollars voor onderzoekers gedaan om te identificeren dat PVS-RIPO GBM effectief kon behandelen. Specifiek heeft PVS-RIPO een tropisme of affiniteit voor nectine-achtig molecuul 5 (Necl5), een cel-adhesiemolecuul dat tot expressie wordt gebracht in GBM-stamcellen en niet in normale somatische cellen. Bovendien wordt Necl5 ook tot expressie gebracht in verschillende andere tumoren, zoals colorectaal carcinoom, longadenocarcinoom, borstkanker en melanoom, hetgeen suggereert dat PVS-RIPO ook effectief kan zijn bij de behandeling van andere kankers.
Als het oncolytische poliovirus eenmaal gegrepen is, worden GBM-tumoren van deelnemers aan de studie gevolgd met behulp van seriële 3-D MRI. In eerste instantie laten MRI-beelden een ontsteking van de tumor zien, een teken dat het immuunsysteem van het lichaam in oorlog komt met polio-tumor. Deze ontsteking en geassocieerd oedeem (zwelling) verergeren de symptomen van GBM, zoals problemen met spraak, cognitie en sensorische tekorten. Andere nadelige effecten van de behandeling zijn diarree.
Bij veel van de patiënten die nog in leven zijn na behandeling met PVS-RIPO, gebeurt er iets verbazingwekkends een paar maanden na de behandeling. De tumoren beginnen te krimpen, en bij de eerste 2 patiënten die in 2012 werden behandeld, zijn de tumoren verdwenen!
Hier zijn enkele specifieke bevindingen van de Fase I klinische proef met PVS-RIPO:
- Van de 22 mensen aan wie oncolytisch poliovirus PVS-RIPO is toegediend, leven er nog 11.
- Eén persoon bloedde tijdens het verwijderen van de katheter die PVS-RIPO draagt.
- De eerste 2 patiënten die in 2012 PVS-RIPO kregen toegediend, leven nog! Tegen 2015, de originele publicatiedatum van dit artikel, hebben ze 3 jaar geleefd en geteld.
- Onderzoekers geloven nu dat een gemiddelde dosering van PVS-RIPO het beste is.
- Verschillende mensen zijn overleden na ontvangst van hogere doses PVS-RIPO.
- De mediane overleving van patiënten met GBM die oncolytisch poliovirus krijgen is 6 maanden. (Mediaan is een indicator in het midden.)
We moeten niet vergeten dat voor een andere ziekte een sterftecijfer van 50 procent waarschijnlijk hopeloos lijkt. Bij mensen met GBM is een van de ergste vormen van kanker die er zijn, het feit dat de helft van de mensen nog steeds in leven is na behandeling met PVS-RIPO absoluut verbluffend. En overleving van 3 of meer jaren na experimentele behandeling, zoals het geval is bij 2 onderzoeksdeelnemers, is ongehoord.
Hoewel de resultaten die we van de klinische studie van Duke zien, op zijn minst zeer bemoedigend zijn, moeten we niet vergeten dat deze resultaten een zeer kleine steekproefomvang vertegenwoordigen. We hebben resultaten met een hoger vermogen nodig om ervoor te zorgen dat deze eerste bevindingen geen toeval waren of slechts een fragment van de bevolking in het algemeen vertegenwoordigden.
De hertog-onderzoekers bevinden zich nog steeds in het begin van hun reis en hebben net een effectieve dosis bepaald. Er zijn nog veel vragen over waardoor verdere studies in de maak zijn en deze onderzoeken zullen ongetwijfeld enig licht werpen op wie baat kan hebben bij de behandeling met PVS-RIPO. Concreet weten we alleen dat poliovirus heeft gewerkt aan volwassenen met GBM, maar kinderen krijgen ook GBM en kunnen baat hebben bij een dergelijke therapie. Bovendien weten we niet wat er gebeurt wanneer het oncolytische virus PVS-RIPO eerder wordt toegediend tijdens iemands klinische verloop van GBM.
In de geneeskunde is de term 'genezen' geladen met connotatie. Echter, voor de 2 patiënten die in 2012 oncolytisch poliovirus kregen en nu geen zichtbaar spoor van hersenkanker hebben (zijn aanhoudende remissie), lijkt het er zeker op dat PVS-RIPO een remedie is. Nog verbazingwekkender dan de genezing van dodelijke hersenkanker, is echter het vooruitzicht dat PVS-RIPO kan worden gebruikt voor de behandeling (genezing) van andere soorten kanker, zoals colorectaal carcinoom, longadenocarcinoom, borstkanker en melanoom.
Alleen de tijd en meer GBM-overlevenden zullen uitwijzen of PVS-RIPO echt GBM kan genezen. Verwacht wordt dat PVS-RIPO als behandeling van GBM binnenkort FDA-doorbraaktherapie kan krijgen, waardoor het publiek meer toegang krijgt tot deze oncolytische poliovirusbehandeling. Opnieuw worden mensen behandeld en blijven ze in remissie, de remedie is een goede beschrijving van de acties van PVS-RIPO.
Opmerking voor de lezer: Het was mijn volledige intentie om de kankeronderzoekers van de Duke University te interviewen tijdens het uitvoeren van de Fase I klinische proef met PVS-RIPO. Ik geef absoluut toe dat dit artikel uitsluitend gebaseerd is op mijn eigen interpretatie van beperkt onderzoek en de dekking van dit onderwerp. Om de lezers een robuuste, coherente en nauwkeurige beoordeling van het effect van PVS-RIPO op GBM te bieden, heb ik deskundige inbreng nodig. Helaas kon ik, in de nasleep van alle media-aandacht ten opzichte van 60 minuten rapportage over de bevindingen van de hertog-kankeronderzoekers, geen interview bemachtigen voordat dit stuk tijdig werd gepubliceerd. Daarom verzamelde ik alle informatie en deed ik mijn eigen beoordeling van het onderwerp. Mocht ik ooit een interview krijgen met een vertegenwoordiger van Duke's kankeronderzoeksteam, dan ben ik van plan een addendum te publiceren bij dit artikel waarin mijn bevindingen worden toegelicht.
Geselecteerde bronnen:
Een overzichtsartikel getiteld "Oncolytic Polio Virotherapy of Cancer" door MC Brown en co-auteurs van Cancer in 2014.
Samenvatting met de titel "ONCOLYTISCH POLIO / RHINOVIRUS RECOMBINANT (PVSRIPO) IN HERHALENDE GLIOBLASTOMA (GBM): EERSTE FASE I KLINISCH PROEF VOOR EVALUATIE VAN HET INTRATUMORAAL
ADMINISTRATION "door A. Desjardins en co-auteurs gepubliceerd in Neuro-Oncology in 2014.
Artikel getiteld "Voorbereiding van een oncolytische poliovirus-recombinant voor klinische toepassing tegen glioblastoma multiforme" door C Goetz en M Gromeier gepubliceerd in Cytokine en Growth Factor Reviews in 2010.
Artikel getiteld "History of Oncolytic Viruses: Genesis to Genetic Engineering" door E Kelly and S Russell van Molecular Therapy gepubliceerd in 2007.
60 Minutes special Killing Cancer , uitgezonden op 29 maart 2015. Scott Pelley (correspondent), Michael Radutzky (producent) en Denise Schrier Cetta (producer)