Jakafi vertegenwoordigt een paradigma van vooruitgang in de farmacologie.
We leven in wonderbaarlijke tijden waarin we niet alleen de mechanismen van ziekte beter begrijpen, maar ook hoe we deze mechanismen kunnen richten op nieuw ontdekte geneesmiddelen. Jakafi (ruxolitinib) werd bijvoorbeeld het eerste door de FDA goedgekeurde geneesmiddel om polycythaemia vera te behandelen en het werkt door remmende enzymen Janus Associated Kinase 1 (JAK-1) en Janus Associated Kinase 2 (JAK-2).
Samen met andere cellulaire veranderingen gaan deze enzymen uit de hand bij mensen met polycythaemia vera.
Wat is Polycythemia Vera?
Polycythemia vera is een zeldzame bloedziekte. Het is een sluipende ziekte die zich meestal later in het leven voordoet (60-plussers) en uiteindelijk bij een derde van alle getroffen mensen trombose (denk CVA) veroorzaakt. Zoals we allemaal weten, kan een beroerte dodelijk zijn, dus een diagnose van PV is behoorlijk serieus.
Het verhaal over hoe PV werkt begint in het beenmerg. Ons beenmerg is verantwoordelijk voor het maken van onze bloedcellen. Verschillende soorten bloedcellen in ons lichaam hebben verschillende rollen. Rode bloedcellen leveren zuurstof aan onze weefsels en organen, witte bloedcellen helpen infecties te bestrijden en bloedplaatjes stoppen met bloeden. Bij mensen met PV is er een mutatie in multipotentiële hematopoietische cellen die resulteert in een overmatige productie van rode bloedcellen, witte bloedcellen en bloedplaatjes. Met andere woorden, in PV worden progenitorcellen, die differentiëren in rode bloedcellen, witte bloedcellen en bloedplaatjes, in overdrive gegooid.
Te veel van wat dan ook is niet goed, en in het geval van PV, kunnen te veel bloedcellen onze bloedvaten slopen en allerlei klinische problemen veroorzaken, waaronder de volgende:
- hoofdpijn
- zwakheid
- pruritis (jeuk die zich klassiek voordoet na een warme douche of bad)
- duizeligheid
- zweten
- trombose of overmatige bloedstolling (bloedstolsels kunnen slagaders verstoppen en beroertes, hartaanvallen en longembolieën veroorzaken, of aderen verstoppen, zoals de poortader die de lever voedt en daardoor leverbeschadiging veroorzaakt.)
- bloeden (Te veel bloedcellen - waarvan er vele defecte bloedplaatjes zijn - kunnen bloedingen veroorzaken)
- splenomegalie (de milt, die dode rode bloedcellen filtert, zwelt op vanwege een verhoogd aantal bloedcellen in PV.)
- erythromelalgie (Pijn en warmte in de cijfers worden veroorzaakt door te veel bloedplaatjes die de bloedstroom in de vingers en tenen belemmeren, wat kan leiden tot celdood en amputatie.)
PV kan ook andere ziekten zoals coronaire hartaandoeningen en pulmonale hypertensie compliceren, zowel vanwege een verhoogd aantal bloedcellen die de circulatie blokkeren als hyperplasie van glad spierweefsel of overmatige groei die de bloedstroom verder vernauwt. (Gladde spieren vormen de wanden van onze bloedvaten en een verhoogd aantal bloedcellen geeft waarschijnlijk meer groeifactoren vrij die ervoor zorgen dat gladde spieren dikker worden.)
Een minderheid van de mensen met PV gaan door met het ontwikkelen van myelofibrose (waarbij het beenmerg wordt verspild of "uitgeput" en gevuld met functionless en filler-achtige fibroblasten die leiden tot bloedarmoede) en uiteindelijk zelfs acute leukemie. Houd in gedachten dat PV vaak wordt aangeduid als myeloproliferatief neoplasma of kanker, omdat het, net als andere kankers, resulteert in een pathologische toename van het aantal cellen. Helaas vormt leukemie in sommige mensen met PV het einde van de lijn op een continuüm van kanker.
Jakafi: een medicijn dat polycytemie Vera bestrijdt
Mensen in de plethorische fase van PV of de fase die wordt gekenmerkt door een verhoogd aantal bloedcellen worden behandeld met palliatieve interventies die symptomen verlichten en de kwaliteit van leven verbeteren. De meest bekende van deze behandelingen is waarschijnlijk flebotomie of bloedingen om het aantal bloedcellen te verminderen.
Specialisten behandelen ook PV met myelosuppressieve (denk chemotherapeutische) middelen - hydroxyurea, busulfan, 32p en, meer recent, interferon - die de overmatige productie van bloedcellen remmen. Myelosuppressieve behandelingen verhogen het welbevinden van een patiënt en worden verondersteld om mensen met PV langer te laten leven.
Helaas dragen sommige van deze geneesmiddelen, zoals chloorambucil, het risico om leukemie te veroorzaken.
Voor mensen met PV die problemen hebben met het verdragen of niet reageren op hydroxyurea, een eerstelijns myelosuppressivum, werd Jakafi in december 2014 door de FDA goedgekeurd. Jakafi werkt door het remmen van het JAK-1 en JAK-2 enzym dat bij de meeste mensen is gemuteerd met PV. Deze enzymen zijn betrokken bij het bloed- en immunologisch functioneren, processen die abnormaal zijn bij mensen met PV.
Bij 21 procent van de mensen die intolerant zijn of niet reageren op hydroxyurea, tonen onderzoeken aan dat Jakafi de miltgrootte vermindert (splenomegalie verlaagt) en de noodzaak voor flebotomie vermindert. Onderzoek suggereert dat zelfs met de beste alternatieve behandelingen beschikbaar, slechts 1 procent van dergelijke mensen anders zo'n voordeel zou hebben ervaren. Jakafi was eerder al goedgekeurd door de FDA voor de behandeling van myelofibrose in 2011. Jakafi's meest voorkomende bijwerkingen (die de FDA op merkwaardige wijze "bijwerkingen" noemt) omvatten bloedarmoede, lage bloedplaatjesaantallen, duizeligheid, obstipatie en gordelroos.
Opgemerkt moet worden dat het, net als bij andere myelosuppressieve behandelingen, onduidelijk is of Jakafi mensen langer zal laten leven.
Als jij of iemand van wie je houdt PV heeft dat niet reageert op hydroxyurea, vertegenwoordigt Jakafi een veelbelovende nieuwe behandeling. Voor de rest van ons vertegenwoordigt Jakafi een belangrijk paradigma van hoe er in de toekomst meer geneesmiddelen zullen worden ontwikkeld. Onderzoekers worden steeds beter in het achterhalen van precies welke mechanismen worden verknoeid door ziekte en gericht op deze pathologie.
bronnen:
"Therapie voor myeloproliferatieve neoplasmata: wanneer, welke agent en hoe?" door HL Geyer en RA Mesa gepubliceerd in Blood op 4-12-2014.
Prchal JT, Prchal JF. Hoofdstuk 86. Polycythemia Vera. In: Lichtman MA, Kipps TJ, Seligsohn U, Kaushansky K, Prchal JT. eds. Williams Hematology, 8e . New York, NY: McGraw-Hill; 2010.